Estudo de fase 1/1b de PMD-026 oral em pacientes com câncer de mama metastático e câncer de mama triplo negativo metastático (Dauntless-1)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado
2. Idade ≥ 18 anos
3. Status de desempenho ECOG ≤ 2
4. [Parte 1 - Escalonamento de Dose] Câncer de mama metastático com diagnóstico histológico ou citológico que progrediu durante ou após a terapia padrão de tratamento e para o qual não está disponível nenhuma terapia padrão de tratamento que confira benefício clínico
5. [Parte 2 - Expansão da Dose] Câncer de mama metastático triplo-negativo diagnosticado histologicamente ou citologicamente com <1% de expressão de ER e PR e negativo para HER2 (0 ou 1+ por IHC ou IHC 2+ e hibridização in situ fluorescente (FISH) negativo) a partir do momento do diagnóstico inicial que progrediu durante ou após o tratamento padrão e para o qual não está disponível nenhum tratamento padrão que confira benefício clínico
6. [Parte 1 - Dose Escalation] Doença avaliável ou mensurável por RECISTv1.1
7. [Parte 2 - Expansão de dose] Doença mensurável por RECISTv1.1

8. Parâmetros laboratoriais adequados, incluindo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm^3
   2. Plaquetas ≥ 100.000/mm^3
   3. AST/SGOT ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN se envolvimento hepático conhecido)
   4. ALT/SGPT ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN se envolvimento hepático conhecido)
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (a menos que diagnóstico de síndrome de Gilbert, caso em que < 3,0 vezes o LSN)
   6. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou TFG estimada ≥ 60 mL/min

9. Se a toxicidade residual relacionada ao tratamento da terapia anterior:

   1. Toxicidade relacionada ao tratamento resolvida em pelo menos Grau 1 (exceto alopecia), ou
   2. Toxicidade relacionada ao tratamento resolvida para pelo menos Grau 2 com aprovação prévia do Monitor Médico
10. Arquivo disponível ou tecido tumoral fresco (fixado em formalina e embebido em parafina [FFPE])
11. [Mulheres] A paciente deve estar na pós-menopausa, cirurgicamente estéril ou concordar em usar contracepção adequada (adequada conforme determinado pelo PI - pode incluir abstinência) durante o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose de PMD-026
12. [Homens] O paciente deve ser cirurgicamente estéril ou deve concordar em usar contracepção adequada (adequada conforme determinado pelo PI - pode incluir abstinência) durante o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose de PMD-026
13. [Homens] O paciente deve concordar em abster-se de doar esperma durante o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose de PMD-026
14. [Mulheres] Se houver potencial para engravidar, a paciente deve ter um teste de gravidez sérico negativo

Critério de exclusão:

1. ≤ 14 dias de quimioterapia anterior, terapia biológica ou experimental
2. Uso de qualquer medicamento conhecido por resultar em prolongamento do intervalo QT/QTc
3. Uso de qualquer medicamento que seja um forte indutor ou substrato do citocromo P450 3A
4. Uso de qualquer medicamento que seja substrato do BCRP
5. Uso de qualquer medicamento que seja substrato do MATE2K
6. ≤ 28 dias da irradiação anterior (incluindo radioisótopos terapêuticos, como estrôncio 89)
7. ≤ 7 dias a partir da irradiação de campo limitada para paliação
8. ≤ 28 dias a partir de grandes procedimentos cirúrgicos
9. ≤ 7 dias a partir de pequenos procedimentos cirúrgicos (sem necessidade de período de espera após a colocação do cateter central)
10. Metástases do sistema nervoso central, a menos que sejam adequadamente tratadas e neurologicamente estáveis ​​por ≥ 28 dias
11. História conhecida de metástases leptomeníngeas
12. Infecção(ões) bacteriana(s), viral(is) ou fúngica(s) não controlada(s) que requerem terapia sistêmica
13. Grávida ou atualmente amamentando
14. Infecção conhecida por Hepatite B ou Hepatite C
15. HIV positivo conhecido com contagens de células CD4+ < 350 células/uL
16. HIV positivo com história de infecção oportunista definidora de AIDS

17. História de anormalidades cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva (classificação da NYHA ≥ 3 dentro de 6 meses após a primeira dose de PMD-026
    2. Angina de peito instável
    3. Infarto do miocárdio dentro de 12 meses após a entrada no estudo
    4. Arritmias que requerem tratamento continuado (fibrilação atrial controlada permitida)
    5. Intervalo QTcF > 460 ms (usando a fórmula de Fridericia)
18. Presença de doença gastrointestinal ativa ou outra condição que se espera que interfira significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção da terapia oral (por exemplo, doença ulcerosa, náuseas descontroladas, vómitos, diarreia Grau ≥ 2 e síndrome de má absorção)
19. Hipertensão inadequadamente controlada definida como pressão arterial sistólica >180 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg (pacientes com valores acima desses níveis devem ter sua pressão arterial controlada antes de iniciar o tratamento)
20. Infecção ativa grave no momento do tratamento ou outra condição médica subjacente grave que prejudique a capacidade do paciente de receber tratamento de protocolo
21. Outro(s) câncer(es) ativo(s) conhecido(s) que provavelmente exigirão tratamento no próximo ano que afetariam a avaliação de quaisquer desfechos do estudo
22. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitem o cumprimento do protocolo