Fase 1/1b-studie av oral PMD-026 hos pasienter med metastatisk brystkreft og metastatisk trippelnegativ brystkreft (Dauntless-1)

Inklusjonskriterier:

1. Signert informert samtykke
2. Alder ≥ 18 år
3. ECOG-ytelsesstatus ≤ 2
4. [Del 1 - Doseeskalering] Histologisk eller cytologisk diagnostisert metastatisk brystkreft som har progrediert på eller etter standardbehandling og som ingen standardbehandling er tilgjengelig for som vil gi klinisk fordel
5. [Del 2 - Doseutvidelse] Histologisk eller cytologisk diagnostisert metastatisk trippel-negativ brystkreft med <1 % uttrykk for ER og PR og negativ for HER2 (enten 0 eller 1+ av IHC eller IHC 2+ og fluorescens in situ hybridisering (FISH) negativ) fra tidspunktet for den første diagnosen som har utviklet seg på eller etter standardbehandlingsterapi og som ingen standardbehandlingsterapi er tilgjengelig for som vil gi klinisk fordel
6. [Del 1 - Doseeskalering] Evaluerbar eller målbar sykdom av RECISTv1.1
7. [Del 2 - Doseutvidelse] Målbar sykdom ved RECISTv1.1

8. Tilstrekkelige laboratorieparametere, inkludert:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm^3
   2. Blodplater ≥ 100 000/mm^3
   3. ASAT/SGOT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN hvis kjent leverpåvirkning)
   4. ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN hvis kjent leverpåvirkning)
   5. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (med mindre diagnose av Gilberts syndrom i så fall < 3,0 ganger ULN)
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller estimert GFR ≥ 60 mL/min.

9. Hvis gjenværende behandlingsrelatert toksisitet fra tidligere behandling:

   1. Behandlingsrelatert toksisitet gikk over til minst grad 1 (unntatt alopeci), eller
   2. Behandlingsrelatert toksisitet forsvant til minst grad 2 med forhåndsgodkjenning fra den medisinske monitoren
10. Tilgjengelig arkiv eller ferskt tumorvev (formalinfiksert parafininnstøpt [FFPE])
11. [Kvinner] Pasienten må være postmenopausal, kirurgisk steril eller godta å bruke adekvat prevensjon (tilstrekkelig som bestemt av PI - kan inkludere abstinens) gjennom hele studien og i minst 30 dager etter siste dose av PMD-026
12. [Mannen] Pasienten må være kirurgisk steril eller må godta å bruke adekvat prevensjon (tilstrekkelig som bestemt av PI - kan inkludere abstinens) gjennom hele studien og i minst 30 dager etter siste dose av PMD-026
13. [Mannen] Pasienten må godta å avstå fra å donere sæd gjennom hele studien og i minst 30 dager etter siste dose av PMD-026
14. [Kvinner] Hvis pasienten er i fertil alder, må pasienten ha en negativ serumgraviditetstest

Ekskluderingskriterier:

1. ≤ 14 dager fra tidligere kjemoterapi, biologisk eller undersøkelsesbehandling
2. Bruk av medisiner som er kjent for å føre til en forlengelse av QT/QTc-intervallet
3. Bruk av medisiner som er en sterk induser eller substrat for cytokrom P450 3A
4. Bruk av medisiner som er et substrat for BCRP
5. Bruk av medisiner som er et substrat for MATE2K
6. ≤ 28 dager fra tidligere bestråling (inkludert terapeutiske radioisotoper som strontium 89)
7. ≤ 7 dager fra begrenset feltbestråling for palliasjon
8. ≤ 28 dager etter større kirurgiske inngrep
9. ≤ 7 dager etter mindre kirurgiske prosedyrer (ingen ventetid kreves etter sentral kateterplassering)
10. Metastaser i sentralnervesystemet, med mindre de er riktig behandlet og nevrologisk stabile i ≥ 28 dager
11. Kjent historie med leptomeningeale metastaser
12. Ukontrollert bakteriell, viral eller soppinfeksjon(er) som krever systemisk terapi
13. Gravid eller ammer for tiden
14. Kjent hepatitt B eller hepatitt C infeksjon
15. Kjent HIV-positiv med CD4+-celletall < 350 celler/uL
16. Kjent HIV-positiv med en historie med en AIDS-definerende opportunistisk infeksjon

17. Anamnese med klinisk signifikante kardiovaskulære abnormiteter, inkludert:

    1. Kongestiv hjertesvikt (NYHA-klassifisering ≥ 3 i innen 6 måneder etter første dose av PMD-026
    2. Ustabil angina pectoris
    3. Hjerteinfarkt innen 12 måneder etter studiestart
    4. Arytmier som krever fortsatt behandling (kontrollert atrieflimmer tillatt)
    5. QTcF-intervall > 460 msek (ved hjelp av Fridericias formel)
18. Tilstedeværelse av aktiv gastrointestinal sykdom eller annen tilstand som forventes å påvirke absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av oral terapi betydelig (f. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré grad ≥ 2 og malabsorpsjonssyndrom)
19. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon definert som systolisk blodtrykk >180 mmHg eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg (pasienter med verdier over disse nivåene må ha blodtrykket kontrollert før behandlingsstart)
20. Alvorlig aktiv infeksjon på behandlingstidspunktet, eller en annen alvorlig underliggende medisinsk tilstand som vil svekke pasientens evne til å motta protokollbehandling
21. Annen kjent(e) aktiv(e) kreft(er) som sannsynligvis vil kreve behandling i løpet av det neste året som vil påvirke vurderingen av eventuelle studieendepunkter
22. Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen