Phase-1/1b-Studie mit oralem PMD-026 bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs und metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs (Dauntless-1)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung
2. Alter ≥ 18 Jahre
3. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
4. [Teil 1 – Dosiseskalation] Histologisch oder zytologisch diagnostizierter metastasierter Brustkrebs, der während oder nach einer Standardbehandlungstherapie fortgeschritten ist und für den keine Standardbehandlungstherapie verfügbar ist, die einen klinischen Nutzen bringen würde
5. [Teil 2 – Dosiserweiterung] Histologisch oder zytologisch diagnostizierter metastasierter dreifach negativer Brustkrebs mit <1 % Expression von ER und PR und negativ für HER2 (entweder 0 oder 1+ durch IHC oder IHC 2+ und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) negativ) ab dem Zeitpunkt der Erstdiagnose, die während oder nach einer Standardtherapie fortgeschritten sind und für die keine Standardtherapie verfügbar ist, die einen klinischen Nutzen bringen würde
6. [Teil 1 – Dosiseskalation] Auswertbare oder messbare Krankheit nach RECISTv1.1
7. [Teil 2 – Dosiserweiterung] Messbare Krankheit nach RECISTv1.1

8. Angemessene Laborparameter einschließlich:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm^3
   2. Blutplättchen ≥ 100.000/mm^3
   3. AST/SGOT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei bekannter Leberbeteiligung)
   4. ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei bekannter Leberbeteiligung)
   5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, es wird ein Gilbert-Syndrom diagnostiziert, in diesem Fall < 3,0 x ULN)
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder geschätzte GFR ≥ 60 ml/min

9. Bei verbleibender behandlungsbedingter Toxizität aus der vorherigen Therapie:

   1. Behandlungsbedingte Toxizität auf mindestens Grad 1 abgeklungen (ausgenommen Alopezie) oder
   2. Die behandlungsbedingte Toxizität wurde mit vorheriger Zustimmung des medizinischen Monitors auf mindestens Grad 2 behoben
10. Verfügbares archiviertes oder frisches Tumorgewebe (Formalin-fixiertes Paraffin-eingebettet [FFPE])
11. [Frauen] Die Patientin muss während der gesamten Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis von PMD-026 postmenopausal, chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, eine angemessene Empfängnisverhütung (angemessen, wie vom PI festgelegt – kann Abstinenz umfassen) anzuwenden
12. [Männer] Der Patient muss chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, während der gesamten Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis von PMD-026 eine angemessene Empfängnisverhütung (angemessen, wie vom PI festgelegt – kann Abstinenz umfassen) anzuwenden
13. [Männer] Der Patient muss zustimmen, während der gesamten Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis von PMD-026 keine Samen zu spenden
14. [Frauen] Wenn die Patientin im gebärfähigen Alter ist, muss der Serum-Schwangerschaftstest negativ sein

Ausschlusskriterien:

1. ≤ 14 Tage nach vorheriger Chemotherapie, biologischer oder Prüftherapie
2. Anwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie zu einer Verlängerung des QT/QTc-Intervalls führen
3. Verwendung von Medikamenten, die ein starker Induktor oder Substrat von Cytochrom P450 3A sind
4. Verwendung von Medikamenten, die ein Substrat von BCRP sind
5. Verwendung von Medikamenten, die ein Substrat von MATE2K sind
6. ≤ 28 Tage nach vorheriger Bestrahlung (einschließlich therapeutischer Radioisotope wie Strontium 89)
7. ≤ 7 Tage ab begrenzter Feldbestrahlung zur Palliation
8. ≤ 28 Tage nach größeren chirurgischen Eingriffen
9. ≤ 7 Tage ab kleineren chirurgischen Eingriffen (keine Wartezeit nach zentraler Katheterplatzierung erforderlich)
10. Metastasen des Zentralnervensystems, sofern nicht angemessen behandelt und neurologisch stabil für ≥ 28 Tage
11. Bekannte Vorgeschichte von leptomeningealen Metastasen
12. Unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion(en), die eine systemische Therapie erfordern
13. Schwanger oder derzeit stillend
14. Bekannte Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion
15. Bekanntermaßen HIV-positiv mit CD4+-Zellzahlen < 350 Zellen/µl
16. Bekanntermaßen HIV-positiv mit einer Vorgeschichte einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion

17. Anamnese klinisch signifikanter kardiovaskulärer Anomalien, einschließlich:

    1. Herzinsuffizienz (NYHA-Klassifizierung ≥ 3 in innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis von PMD-026
    2. Instabile Angina pectoris
    3. Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten nach Studieneintritt
    4. Arrhythmien, die eine fortgesetzte Behandlung erfordern (kontrolliertes Vorhofflimmern erlaubt)
    5. QTcF-Intervall > 460 ms (unter Verwendung der Formel von Fridericia)
18. Vorhandensein einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung oder eines anderen Zustands, von dem erwartet wird, dass er die Resorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung der oralen Therapie erheblich beeinträchtigt (z. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Grad ≥ 2 und Malabsorptionssyndrom)
19. Unzureichend kontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck > 180 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg (bei Patienten mit Werten über diesen Werten muss der Blutdruck vor Beginn der Behandlung kontrolliert werden)
20. Schwerwiegende aktive Infektion zum Zeitpunkt der Behandlung oder eine andere schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine Protokollbehandlung zu erhalten
21. Andere bekannte aktive Krebsarten, die wahrscheinlich im nächsten Jahr behandelt werden müssen, was sich auf die Bewertung von Studienendpunkten auswirken würde
22. Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen