Fas 1/1b-studie av oral PMD-026 hos patienter med metastaserad bröstcancer och metastaserad trippelnegativ bröstcancer (Dauntless-1)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat informerat samtycke
2. Ålder ≥ 18 år
3. ECOG-prestandastatus ≤ 2
4. [Del 1 - Doseskalering] Histologiskt eller cytologiskt diagnostiserad metastaserad bröstcancer som har fortskridit på eller efter standardbehandling och för vilken ingen standardbehandling finns tillgänglig som skulle ge klinisk nytta
5. [Del 2 - Dosexpansion] Histologiskt eller cytologiskt diagnostiserad metastaserande trippelnegativ bröstcancer med <1 % uttryck av ER och PR och negativ för HER2 (antingen 0 eller 1+ av IHC eller IHC 2+ och fluorescens in situ hybridisering (FISH) negativ) från tidpunkten för initial diagnos som har fortskridit på eller efter standardbehandling och för vilken ingen standardbehandling finns tillgänglig som skulle ge klinisk nytta
6. [Del 1 - Doseskalering] Utvärderbar eller mätbar sjukdom av RECISTv1.1
7. [Del 2 - Dosexpansion] Mätbar sjukdom av RECISTv1.1

8. Lämpliga laboratorieparametrar inklusive:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/mm^3
   2. Blodplättar ≥ 100 000/mm^3
   3. ASAT/SGOT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN om känd leverpåverkan)
   4. ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN om känd leverpåverkan)
   5. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (om inte diagnosen Gilberts syndrom i vilket fall < 3,0 gånger ULN)
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller uppskattad GFR ≥ 60 mL/min

9. Om kvarvarande behandlingsrelaterad toxicitet från tidigare behandling:

   1. Behandlingsrelaterad toxicitet försvann till minst grad 1 (med undantag för alopeci), eller
   2. Behandlingsrelaterad toxicitet löstes till minst grad 2 med förhandsgodkännande av den medicinska monitorn
10. Tillgänglig arkiv- eller färsk tumörvävnad (formalinfixerad paraffininbäddad [FFPE])
11. [Kvinnor] Patienten måste vara postmenopausal, kirurgiskt steril eller gå med på att använda adekvat preventivmedel (tillräckligt enligt PI - kan innefatta abstinens) under hela studien och i minst 30 dagar efter den sista dosen av PMD-026
12. [Män] Patienten måste vara kirurgiskt steril eller måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (tillräckligt enligt PI - kan innefatta abstinens) under hela studien och i minst 30 dagar efter den sista dosen av PMD-026
13. [Män] Patienten måste gå med på att avstå från att donera spermier under hela studien och i minst 30 dagar efter den sista dosen av PMD-026
14. [Kvinnor] Om patienten är i fertil ålder måste patienten ha ett negativt serumgraviditetstest

Exklusions kriterier:

1. ≤ 14 dagar efter tidigare kemoterapi, biologisk eller prövningsbehandling
2. Användning av mediciner som är kända för att leda till en förlängning av QT/QTc-intervallet
3. Användning av någon medicin som är en stark inducerare eller substrat för cytokrom P450 3A
4. Användning av mediciner som är ett substrat för BCRP
5. Användning av något läkemedel som är ett substrat för MATE2K
6. ≤ 28 dagar efter tidigare bestrålning (inklusive terapeutiska radioisotoper som strontium 89)
7. ≤ 7 dagar från begränsad fältbestrålning för palliation
8. ≤ 28 dagar efter större kirurgiska ingrepp
9. ≤ 7 dagar efter mindre kirurgiska ingrepp (ingen väntetid krävs efter central kateterplacering)
10. Metastaser i centrala nervsystemet, såvida de inte behandlas på lämpligt sätt och är neurologiskt stabila i ≥ 28 dagar
11. Känd historia av leptomeningeala metastaser
12. Okontrollerad bakterie-, virus- eller svampinfektion(er) som kräver systemisk terapi
13. Gravid eller ammar för närvarande
14. Känd Hepatit B eller Hepatit C infektion
15. Känd HIV-positiv med CD4+-cellantal < 350 celler/uL
16. Känd HIV-positiv med en historia av en AIDS-definierande opportunistisk infektion

17. Historik med kliniskt signifikanta kardiovaskulära avvikelser inklusive:

    1. Kongestiv hjärtsvikt (NYHA-klassificering ≥ 3 in inom 6 månader efter första dosen av PMD-026
    2. Instabil angina pectoris
    3. Hjärtinfarkt inom 12 månader från studiestart
    4. Arytmier som kräver fortsatt behandling (kontrollerat förmaksflimmer tillåtet)
    5. QTcF-intervall > 460 msek (med Fridericias formel)
18. Närvaro av aktiv gastrointestinal sjukdom eller annat tillstånd som förväntas störa absorptionen, distributionen, metabolismen eller utsöndringen av oral behandling (t. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré grad ≥ 2 och malabsorptionssyndrom)
19. Otillräckligt kontrollerad hypertoni definierad som systoliskt blodtryck >180 mmHg eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg (patienter med värden över dessa nivåer måste få sitt blodtryck kontrollerat innan behandlingen påbörjas)
20. Allvarlig aktiv infektion vid tidpunkten för behandling, eller annat allvarligt underliggande medicinskt tillstånd som skulle försämra patientens förmåga att få protokollbehandling
21. Andra kända aktiva cancerformer kommer sannolikt att kräva behandling under nästa år som skulle påverka bedömningen av eventuella studieresultat
22. Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av protokollet