Regorafenib, avec cetuximab ou panitumumab, pour le traitement du cancer colorectal non résécable, localement avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome colorectal métastatique à distance ou localement avancé, prouvé histologiquement et non résécable
• KRAS, type sauvage NRAS
• BRAF v600E type sauvage
• Maladie mesurable
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Espérance de vie >= 3 mois selon l'estimation du médecin traitant
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1200/mm^3 (obtenu =< 7 jours avant la randomisation)
• Numération plaquettaire >= 75 000/mm^3 (obtenue =< 7 jours avant la randomisation)
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL (obtenue =< 7 jours avant la randomisation)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (obtenue = < 7 jours avant la randomisation)
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN pour les sujets présentant une atteinte hépatique de leur cancer) (obtenus =< 7 jours avant la randomisation)
• Créatinine sérique = < 1,5 x LSN (obtenue = < 7 jours avant la randomisation)

• Rapport international normalisé (INR)/temps de thromboplastine partielle (PTT) =< 1,5 x LSN (obtenu =< 7 jours avant la randomisation)

  • REMARQUE : Les patients traités thérapeutiquement avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine seront autorisés à participer à condition qu'il n'existe aucune preuve préalable d'une anomalie sous-jacente dans les paramètres de coagulation. Une surveillance étroite d'au moins des évaluations hebdomadaires sera effectuée jusqu'à ce que l'INR/PTT soit stable sur la base d'une mesure pré-dose telle que définie par la norme de soins locale
• Limite de phosphatase alcaline =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique de leur cancer) (obtenue =< 7 jours avant la randomisation)

• Test de grossesse sérique négatif effectué = < 7 jours avant la randomisation pour les femmes en âge de procréer uniquement.

  • REMARQUE : Les femmes post-ménopausées (définies comme sans règles depuis au moins 1 an) et les femmes stérilisées chirurgicalement ne sont pas tenues de subir un test de grossesse. La définition d'une contraception adéquate sera basée sur le jugement du médecin traitant
• Fournir un consentement écrit éclairé
• Disposé à retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude)
• Progression de la maladie sur ou intolérable à l'un des éléments suivants : fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Disposé à fournir des échantillons de tissus et de sang à des fins de recherche corrélative
• Disposé à autoriser le transfert d'échantillons de tissus et de sang, d'informations cliniques et de données sur les résultats recueillies dans le cadre de cet essai pour de futures recherches

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par régorafénib, cetuximab ou panitumumab
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante = < 28 jours avant la randomisation

• Insuffisance cardiaque congestive > Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA).

  • REMARQUE : la classe 3 est définie comme une limitation marquée de l'activité en raison de symptômes, même pendant une activité moins qu'ordinaire, par exemple, marcher sur de courtes distances (20 à 100 m). Ils sont confortables au repos. La classe 4 est définie comme les patients avec des limitations sévères. Présente des symptômes même au repos. La plupart du temps lié au lit
• Angor instable (symptômes angineux au repos), angor d'apparition récente (commencé = < 3 mois avant la randomisation) ou infarctus du myocarde = < 6 mois avant la randomisation
• Troubles du rythme cardiaque nécessitant un traitement anti-arythmique. Remarque : les stimulateurs cardiaques, les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés
• Hypertension non contrôlée. (Pression artérielle systolique > 140 mmHg ou pression diastolique > 90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale)
• Antécédents ou phéochromocytome actuel
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire = < 6 mois avant la randomisation
• Infection en cours > grade 2 National Cancer Institute (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)5.0
• Antécédents connus d'hépatite chronique B ou C
• Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments
• Tumeurs cérébrales ou méningées métastatiques symptomatiques, sauf si le patient est > 6 mois après le traitement définitif, a une étude d'imagerie négative dans les 4 semaines suivant la randomisation et est cliniquement stable par rapport à la tumeur au moment de la randomisation. Remarque : Le patient ne doit pas suivre de traitement stéroïdien aigu ou diminuer (le traitement stéroïdien chronique est acceptable à condition que la dose soit stable pendant un mois avant et après les études radiographiques de dépistage)
• Antécédents d'allogreffe d'organe (y compris greffe de cornée)
• Preuve ou antécédent de diathèse hémorragique ou de toute hémorragie ou événement hémorragique> CTCAE v5.0 grade 3 = < 4 semaines avant la randomisation
• Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
• Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude
• Patients atteints d'instabilité microsatellite à haute fréquence (MSI-H) qui n'ont pas reçu de traitement antérieur par anticorps monoclonal (mAb) PD-1
• Thérapie anticancéreuse concomitante = < 3 semaines à compter de la randomisation (chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie, immunothérapie, thérapie biologique ou embolisation tumorale)
• Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients de la formulation
• Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes persistants au moment du consentement éclairé
• Antécédents de protéinurie persistante connue de CTCAE v5.0 grade 3 ou supérieur (>= 3,5 g/24 h)
• Toute condition de malabsorption
• Toxicité non résolue supérieure à CTCAE v5.0 grade 1 attribuée à toute thérapie/procédure antérieure à l'exclusion de l'alopécie et de la neurotoxicité induite par l'oxaliplatine =< grade 2
• Taux d'albumine < 2,5 g/dl

• L'un des éléments suivants, car cette étude implique un agent qui a des effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes connus :

  • Femmes enceintes
  • Les femmes qui allaitent
  • Hommes ou femmes en âge de procréer qui ne veulent pas utiliser une contraception adéquate
  • REMARQUE : Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) jusqu'à au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. La définition d'une contraception adéquate sera basée sur le jugement de l'investigateur principal ou d'un associé désigné
• Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis du médecin traitant, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'hépatite B ou C active nécessitant un traitement antiviral
• Recevoir tout autre agent expérimental qui serait considéré comme un traitement pour le néoplasme primaire
• Cancer antérieur ou concomitant qui est distinct du site primitif ou de l'histologie du cancer colorectal = < 3 ans avant la randomisation SAUF pour le cancer du col de l'utérus in situ, le carcinome canalaire in situ du sein traité, le carcinome cutané non mélanome traité curativement, les néoplasmes aérodigestifs non invasifs ou tumeur superficielle de la vessie (Ta [tumeur non invasive], Tis [carcinome in situ] et T1 [tumeur envahissant la lamina propria]). Remarque : Tous les traitements anticancéreux pour les cancers qui étaient distincts dans un site primitif autre que colorectal doivent être terminés au moins 3 ans avant la randomisation (c.-à-d. la date de signature du formulaire de consentement éclairé)
• Épanchement pleural ou ascite provoquant une insuffisance respiratoire (>= dyspnée de grade 2 CTCAE v5.0)
• Toute condition qui, selon le médecin traitant opinion, rend le sujet impropre à la participation à l'essai