Regorafenib z cetuksymabem lub panitumumabem w leczeniu nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie, nieoperacyjny gruczolakorak jelita grubego z przerzutami odległymi lub miejscowo zaawansowany
• KRAS, NRAS typu dzikiego
• BRAF v600E typu dzikiego
• Mierzalna choroba
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Oczekiwana długość życia >= 3 miesiące według oceny lekarza prowadzącego
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1200/mm^3 (uzyskana =< 7 dni przed randomizacją)
• Liczba płytek krwi >= 75 000/mm^3 (uzyskana =< 7 dni przed randomizacją)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (uzyskana =< 7 dni przed randomizacją)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (oznaczona =< 7 dni przed randomizacją)
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN dla pacjentów z rakiem zajętym przez wątrobę) (oznaczone =< 7 dni przed randomizacją)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN (oznaczone =< 7 dni przed randomizacją)

• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)/czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x GGN (otrzymany =< 7 dni przed randomizacją)

  • UWAGA: Pacjenci leczeni terapeutycznie środkiem, takim jak warfaryna lub heparyna, zostaną dopuszczeni do udziału, pod warunkiem że nie ma wcześniejszych dowodów na nieprawidłowości w parametrach krzepnięcia. Ścisłe monitorowanie co najmniej cotygodniowych ocen będzie przeprowadzane do momentu ustabilizowania się INR/PTT w oparciu o pomiar dokonany przed podaniem dawki, zgodnie z lokalnymi standardami opieki
• Limit fosfatazy alkalicznej =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN dla pacjentów z rakiem zajmującym wątrobę) (uzyskany =< 7 dni przed randomizacją)

• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy wykonany =< 7 dni przed randomizacją wyłącznie dla kobiet w wieku rozrodczym.

  • UWAGA: Kobiety po menopauzie (zdefiniowane jako brak miesiączki przez co najmniej 1 rok) oraz kobiety sterylizowane chirurgicznie nie muszą poddawać się testowi ciążowemu. Definicja odpowiedniej antykoncepcji będzie oparta na ocenie lekarza prowadzącego
• Wyraź świadomą pisemną zgodę
• Chęć powrotu do instytucji rejestrującej w celu kontynuacji (podczas fazy aktywnego monitorowania badania)
• Progresja choroby lub nietolerancja na którekolwiek z następujących: fluoropirymidyna, oksaliplatyna i irynotekan
• Potrafi połykać i zatrzymywać leki doustne
• Chęć dostarczenia próbek tkanek i krwi do celów badań porównawczych
• Chęć umożliwienia transferu próbek tkanek i krwi, informacji klinicznych i danych dotyczących wyników zebranych z tego badania do przyszłych badań

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie regorafenibem, cetuksymabem lub panitumumabem
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz =< 28 dni przed randomizacją

• Zastoinowa niewydolność serca > klasa 2 według New York Heart Association (NYHA).

  • UWAGA: Klasa 3 definiowana jest jako wyraźne ograniczenie aktywności z powodu objawów, nawet podczas mniej niż zwykłej aktywności, np. chodzenia na krótkie odległości (20-100m). Są wygodne w spoczynku. Klasa 4 jest zdefiniowana jako pacjenci z poważnymi ograniczeniami. Doświadcza objawów nawet w stanie spoczynku. Najczęściej przykuty do łóżka
• Niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicy spoczynkowej), dławica piersiowa o nowym początku (rozpoczęta =< 3 miesiące przed randomizacją) lub zawał mięśnia sercowego =< 6 miesięcy przed randomizacją
• Zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego. Uwaga: rozruszniki serca, beta-blokery lub digoksyna są dozwolone
• Niekontrolowane nadciśnienie. (Ciśnienie skurczowe krwi > 140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg pomimo optymalnego postępowania medycznego)
• Historia lub aktualny guz chromochłonny
• Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna =< 6 miesięcy przed randomizacją
• Trwająca infekcja > stopień 2 National Cancer Institute (NCI) — Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v)5.0
• Znana historia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C
• Pacjenci z napadami padaczkowymi wymagający leczenia
• Objawowe przerzuty guza mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, chyba że pacjent jest > 6 miesięcy od ostatecznego leczenia, ma negatywny wynik badania obrazowego w ciągu 4 tygodni od randomizacji i jest klinicznie stabilny w odniesieniu do guza w momencie randomizacji. Uwaga: Pacjent nie może przechodzić ostrej terapii sterydowej ani zmniejszać dawki (przewlekła sterydoterapia jest dopuszczalna pod warunkiem, że dawka jest stabilna przez jeden miesiąc przed i po przesiewowych badaniach radiologicznych)
• Historia alloprzeszczepu narządu (w tym przeszczepu rogówki)
• Dowody lub historia skazy krwotocznej lub krwotoku lub zdarzenia krwotocznego > stopień 3 CTCAE v5.0 =< 4 tygodnie przed randomizacją
• Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Nadużywanie substancji psychoaktywnych, uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania
• Pacjenci z niestabilnością mikrosatelitarną o wysokiej częstotliwości (MSI-H), którzy nie otrzymywali wcześniej terapii przeciwciałem monoklonalnym (mAb) PD-1
• Jednoczesna terapia przeciwnowotworowa =< 3 tygodnie od randomizacji (chemioterapia, radioterapia, operacja, immunoterapia, terapia biologiczna lub embolizacja guza)
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych w preparacie
• Śródmiąższowa choroba płuc z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi utrzymującymi się w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Znany uporczywy białkomocz w wywiadzie w stopniu 3. lub wyższym wg CTCAE wersja 5.0 (>= 3,5 g/24 godz.)
• Wszelkie stany złego wchłaniania
• Nierozstrzygnięta toksyczność większa niż stopień 1 wg CTCAE v5.0 przypisana jakiejkolwiek wcześniejszej terapii/zabiegowi z wyłączeniem łysienia i neurotoksyczności wywołanej oksaliplatyną =< stopień 2
• Poziom albumin < 2,5 g/dl

• Którekolwiek z poniższych, ponieważ to badanie dotyczy czynnika o znanym działaniu genotoksycznym, mutagennym i teratogennym:

  • Kobiety w ciąży
  • Pielęgniarka
  • Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji
  • UWAGA: Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, począwszy od podpisania formularza świadomej zgody (ICF) przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Definicja odpowiedniej antykoncepcji będzie oparta na ocenie głównego badacza lub wyznaczonego współpracownika
• Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie lekarza prowadzącego czynią pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłócają właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub czynnego zapalenia wątroby typu B lub C wymagającego leczenia przeciwwirusowego
• Przyjmowanie jakiegokolwiek innego badanego środka, który można by uznać za leczenie pierwotnego nowotworu
• Wcześniejszy lub współistniejący rak, który różni się pierwotnym umiejscowieniem lub histologią od raka jelita grubego =< 3 lata przed randomizacją Z WYJĄTKIEM raka szyjki macicy in situ, leczonego raka przewodowego in situ piersi, leczonego nieczerniakowego raka skóry, nieinwazyjnego nowotworu dróg oddechowych lub powierzchowny guz pęcherza moczowego (Ta [guz nieinwazyjny], Tis [rak in situ] i T1 [guz nacieka blaszkę właściwą]). Uwaga: Wszystkie terapie przeciwnowotworowe w przypadku raka, który różnił się lokalizacją pierwotną inną niż jelito grube, muszą zostać zakończone co najmniej 3 lata przed randomizacją (tj. data podpisania formularza świadomej zgody)
• Wysięk opłucnowy lub wodobrzusze powodujące upośledzenie oddychania (>= CTCAE v5.0 duszność stopnia 2)
• Każdy stan, który u lekarza prowadzącego opinii sprawia, że ​​osoba ta nie nadaje się do udziału w rozprawie