Regorafenib, met cetuximab of panitumumab, voor de behandeling van inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch bewezen, inoperabel metastatisch op afstand of lokaal gevorderd colorectaal adenocarcinoom
• KRAS, NRAS wildtype
• BRAF v600E wildtype
• Meetbare ziekte
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0, 1 of 2
• Levensverwachting >= 3 maanden volgens inschatting behandelend arts
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1200/mm^3 (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie)
• Aantal bloedplaatjes >= 75.000/mm^3 (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie)
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie)
• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor proefpersonen met leverbetrokkenheid van hun kanker) (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie)
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie)

• Internationale genormaliseerde ratio (INR)/partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x ULN (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie)

  • OPMERKING: Patiënten die therapeutisch worden behandeld met een middel zoals warfarine of heparine, mogen deelnemen op voorwaarde dat er geen voorafgaand bewijs is van een onderliggende afwijking in stollingsparameters. Nauwlettende monitoring van ten minste wekelijkse evaluaties zal worden uitgevoerd totdat INR/PTT stabiel is op basis van een meting die pre-dosis is, zoals gedefinieerd door de lokale zorgstandaard
• Limiet alkalische fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor patiënten met leveraantasting van hun kanker) (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie)

• Negatieve serumzwangerschapstest gedaan =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

  • OPMERKING: Postmenopauzale vrouwen (gedefinieerd als geen menstruatie gedurende minstens 1 jaar) en chirurgisch gesteriliseerde vrouwen hoeven geen zwangerschapstest te ondergaan. De definitie van adequate anticonceptie zal gebaseerd zijn op het oordeel van de behandelend arts
• Geïnformeerde schriftelijke toestemming geven
• Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van het onderzoek)
• Ziekteprogressie bij of ondraaglijk voor een van de volgende: fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan
• In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden
• Bereid om weefsel- en bloedmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden
• Bereid om overdracht van weefsel- en bloedmonsters, klinische informatie en uitkomstgegevens die uit deze studie zijn verzameld, toe te staan ​​voor toekomstig onderzoek

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met regorafenib, cetuximab of panitumumab
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel =< 28 dagen voorafgaand aan randomisatie

• Congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse 2.

  • OPMERKING: Klasse 3 wordt gedefinieerd als duidelijke beperking in activiteit als gevolg van symptomen, zelfs tijdens minder dan gewone activiteit, bijv. korte afstanden lopen (20-100 m). Ze zijn comfortabel in rust. Klasse 4 wordt gedefinieerd als patiënten met ernstige beperkingen. Ervaart symptomen zelfs in rust. Meestal bedlegerig
• Instabiele angina pectoris (anginasymptomen in rust), nieuwe angina pectoris (begonnen =< 3 maanden voorafgaand aan randomisatie) of myocardinfarct =< 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Hartritmestoornissen die anti-aritmische therapie vereisen. Let op: Pacemakers, bètablokkers of digoxine zijn toegestaan
• Ongecontroleerde hypertensie. (Systolische bloeddruk > 140 mmHg of diastolische druk > 90 mmHg ondanks optimale medische behandeling)
• Geschiedenis van of actueel feochromocytoom
• Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie =< 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Lopende infectie > graad 2 National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v)5.0
• Bekende geschiedenis van chronische hepatitis B of C
• Patiënten met epilepsie die medicatie nodig hebben
• Symptomatische gemetastaseerde hersen- of meningeale tumoren, tenzij de patiënt > 6 maanden verwijderd is van definitieve therapie, een negatief beeldvormingsonderzoek heeft binnen 4 weken na randomisatie en klinisch stabiel is met betrekking tot de tumor op het moment van randomisatie. Opmerking: De patiënt mag geen acute corticosteroïdentherapie ondergaan of afbouwen (chronische corticosteroïdentherapie is acceptabel op voorwaarde dat de dosis stabiel is gedurende één maand voorafgaand aan en na screeningsradiografische onderzoeken).
• Geschiedenis van orgaantransplantaat (inclusief hoornvliestransplantatie)
• Bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of enige bloeding of bloeding > CTCAE v5.0 graad 3 =< 4 weken voorafgaand aan randomisatie
• Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren
• Patiënten met hoogfrequente microsatellietinstabiliteit (MSI-H) die niet eerder zijn behandeld met PD-1 monoklonaal antilichaam (mAb)
• Gelijktijdige behandeling tegen kanker =< 3 weken vanaf randomisatie (chemotherapie, radiotherapie, chirurgie, immunotherapie, biologische therapie of tumorembolisatie)
• Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, klassen van onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen in de formulering
• Interstitiële longziekte met aanhoudende tekenen en symptomen op het moment van geïnformeerde toestemming
• Voorgeschiedenis van bekende aanhoudende proteïnurie van CTCAE v5.0 graad 3 of hoger (>= 3,5 g/24 uur)
• Elke aandoening van malabsorptie
• Onopgeloste toxiciteit groter dan CTCAE v5.0 graad 1 toegeschreven aan een eerdere therapie/procedure met uitzondering van alopecia en door oxaliplatine geïnduceerde neurotoxiciteit =< graad 2
• Albuminegehalte < 2,5 g/dl

• Een van de volgende omdat bij dit onderzoek een middel betrokken is waarvan bekend is dat het genotoxische, mutagene en teratogene effecten heeft:

  • Zwangere vrouw
  • Verpleegkundigen
  • Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie willen gebruiken
  • OPMERKING: Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf de ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) tot ten minste 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. De definitie van adequate anticonceptie zal worden gebaseerd op het oordeel van de hoofdonderzoeker of een aangewezen medewerker
• Comorbide systemische ziekten of andere ernstige bijkomende ziekten die, naar het oordeel van de behandelend arts, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zouden verstoren
• Bekende geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B- of C-infectie waarvoor behandeling met antivirale therapie nodig is
• Het ontvangen van een ander onderzoeksmiddel dat zou worden beschouwd als een behandeling voor het primaire neoplasma
• Eerdere of gelijktijdige kanker die in primaire lokalisatie of histologie verschilt van colorectale kanker =< 3 jaar voorafgaand aan randomisatie BEHALVE voor baarmoederhalskanker in situ, behandeld ductaal carcinoom in situ van de borst, curatief behandeld niet-melanoom huidcarcinoom, niet-invasieve aerodigestieve neoplasmata, of oppervlakkige blaastumor (Ta [Niet-invasieve tumor], Tis [carcinoom in situ] en T1 [Tumor binnendringt lamina propria]). Opmerking: alle kankerbehandelingen voor kankers die onderscheiden waren op een andere primaire locatie dan colorectaal, moeten ten minste 3 jaar voorafgaand aan randomisatie zijn voltooid (d.w.z. de datum van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming).
• Pleurale effusie of ascites die ademhalingsproblemen veroorzaken (>= CTCAE v5.0 graad 2 dyspnoe)
• Elke aandoening die volgens de behandelend arts mening, maakt de proefpersoon ongeschikt voor deelname aan een proef