Regorafenib, s cetuximabem nebo panitumumabem, pro léčbu neresekovatelného, ​​lokálně pokročilého nebo metastatického kolorektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky prokázaný, neresekabilní vzdálený metastazující nebo lokálně pokročilý kolorektální adenokarcinom
• KRAS, divoký typ NRAS
• Divoký typ BRAF v600E
• Měřitelná nemoc
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Očekávaná délka života >= 3 měsíce podle odhadu ošetřujícího lékaře
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1200/mm^3 (získáno =< 7 dní před randomizací)
• Počet krevních destiček >= 75 000/mm^3 (získáno =< 7 dní před randomizací)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (získáno =< 7 dní před randomizací)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normy (ULN) (získáno = < 7 dní před randomizací)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN pro subjekty s jaterním postižením jejich rakoviny) (získáno =< 7 dní před randomizací)
• Sérový kreatinin = < 1,5 x ULN (získáno = < 7 dní před randomizací)

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 x ULN (získáno = < 7 dní před randomizací)

  • POZNÁMKA: Pacienti, kteří jsou terapeuticky léčeni látkou, jako je warfarin nebo heparin, se budou moci zúčastnit za předpokladu, že neexistují žádné předchozí důkazy o základní abnormalitě v koagulačních parametrech. Dokud nebude INR/PTT stabilní, bude prováděno pečlivé sledování alespoň týdenních hodnocení na základě měření, které je před podáním dávky, jak je definováno místním standardem péče.
• Limit alkalické fosfatázy =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN u pacientů s jaterním postižením jejich rakoviny) (získáno =< 7 dní před randomizací)

• Negativní těhotenský test v séru proveden =< 7 dní před randomizací pouze pro ženy ve fertilním věku.

  • POZNÁMKA: Ženy po menopauze (definované jako žádná menstruace po dobu alespoň 1 roku) a chirurgicky sterilizované ženy nemusí podstupovat těhotenský test. Definice adekvátní antikoncepce bude vycházet z posouzení ošetřujícího lékaře
• Poskytněte informovaný písemný souhlas
• Ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během aktivní monitorovací fáze studie)
• Progrese onemocnění nebo nesnášenlivost některého z následujících: fluoropyrimidin, oxaliplatina a irinotekan
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky
• Ochota poskytnout vzorky tkáně a krve pro účely korelativního výzkumu
• Ochota umožnit přenos vzorků tkáně a krve, klinických informací a výsledných dat získaných z této studie pro budoucí výzkum

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba regorafenibem, cetuximabem nebo panitumumabem
• Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění = < 28 dní před randomizací

• Městnavé srdeční selhání > New York Heart Association (NYHA) třída 2.

  • POZNÁMKA: Třída 3 je definována jako výrazné omezení aktivity v důsledku symptomů, a to i během méně než běžné aktivity, např. chůze na krátké vzdálenosti (20-100 m). Jsou pohodlné v klidu. Třída 4 je definována jako pacienti s vážnými omezeními. Pociťuje příznaky, i když je v klidu. Většinou upoutaný na lůžko
• Nestabilní angina pectoris (příznaky anginy pectoris v klidu), nově vzniklá angina pectoris (zahájená =< 3 měsíce před randomizací) nebo infarkt myokardu =< 6 měsíců před randomizací
• Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu. Poznámka: Povoleny jsou stimulátory, betablokátory nebo digoxin
• Nekontrolovaná hypertenze. (Systolický krevní tlak > 140 mmHg nebo diastolický tlak > 90 mmHg navzdory optimální léčbě)
• Anamnéza nebo současný feochromocytom
• Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie =< 6 měsíců před randomizací
• Probíhající infekce > 2. stupeň National Cancer Institute (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze (v)5.0
• Známá anamnéza chronické hepatitidy B nebo C
• Pacienti se záchvatovou poruchou vyžadující léky
• Symptomatické metastatické mozkové nebo meningeální nádory, pokud pacient není starší než 6 měsíců od definitivní terapie, nemá negativní zobrazovací studii do 4 týdnů od randomizace a není klinicky stabilní s ohledem na nádor v době randomizace. Poznámka: Pacient nesmí podstupovat akutní terapii steroidy nebo postupné snižování dávky (chronická terapie steroidy je přijatelná za předpokladu, že dávka je stabilní po dobu jednoho měsíce před a po screeningových radiografických studiích)
• Anamnéza orgánového aloštěpu (včetně transplantace rohovky)
• Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy nebo jakéhokoli krvácení nebo krvácivé příhody > CTCAE v5.0 stupeň 3 =< 4 týdny před randomizací
• Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie
• Pacienti s vysokofrekvenční mikrosatelitní nestabilitou (MSI-H), kteří dříve nebyli léčeni monoklonálními protilátkami (mAb) PD-1
• Souběžná protinádorová léčba =< 3 týdny od randomizace (chemoterapie, radioterapie, operace, imunoterapie, biologická léčba nebo embolizace nádoru)
• Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, tříd studovaných léků nebo pomocné látky ve formulaci
• Intersticiální plicní onemocnění s přetrvávajícími příznaky a symptomy v době informovaného souhlasu
• Historie známé přetrvávající proteinurie CTCAE v5.0 stupně 3 nebo vyšší (>= 3,5 g/24 hodin)
• Jakýkoli stav malabsorpce
• Nevyřešená toxicita vyšší než CTCAE v5.0 stupeň 1 přisuzovaná jakékoli předchozí léčbě/postupu s výjimkou neurotoxicity vyvolané alopecií a oxaliplatinou =< stupeň 2
• Hladiny albuminu < 2,5 g/dl

• Kterákoli z následujících skutečností, protože tato studie zahrnuje látku, která má známé genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky:

  • Těhotná žena
  • Kojící ženy
  • Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci
  • POZNÁMKA: Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce počínaje podpisem formuláře informovaného souhlasu (ICF) po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Definice adekvátní antikoncepce bude založena na úsudku hlavního zkoušejícího nebo určeného spolupracovníka
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku ošetřujícího lékaře způsobila, že pacient není vhodný pro vstup do této studie, nebo by významně narušovaly řádné posouzení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C vyžadující léčbu antivirovou terapií
• Přijímání jakéhokoli jiného zkoumaného činidla, které by bylo považováno za léčbu primárního novotvaru
• Předchozí nebo souběžné zhoubné nádory, které se liší primární lokalizací nebo histologií od kolorektálního karcinomu =< 3 roky před randomizací S VÝJIMKOU cervikálního karcinomu in situ, léčeného duktálního karcinomu prsu in situ, kurativně léčeného nemelanomového karcinomu kůže, neinvazivních aerodigestivních novotvarů nebo povrchový tumor močového měchýře (Ta [neinvazivní tumor], Tis [karcinom in situ] a T1 [Tumor invades lamina propria]). Poznámka: Veškerá léčba rakoviny u rakoviny, která byla odlišná v primární lokalizaci jiné než kolorektální, musí být dokončena alespoň 3 roky před randomizací (tj. datem podpisu formuláře informovaného souhlasu)
• Pleurální výpotek nebo ascites, které způsobují respirační potíže (>= CTCAE v5.0 dušnost 2. stupně)
• Jakýkoli stav, který u ošetřujícího lékaře? názor, činí předmět nevhodným pro účast na zkoušce