Regorafenib mit Cetuximab oder Panitumumab zur Behandlung von nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch nachgewiesenes, inoperables, entfernt metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes kolorektales Adenokarzinom
• KRAS, NRAS-Wildtyp
• BRAF v600E-Wildtyp
• Messbare Krankheit
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2
• Lebenserwartung >= 3 Monate nach Einschätzung des behandelnden Arztes
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1200/mm^3 (erhalten =< 7 Tage vor Randomisierung)
• Thrombozytenzahl >= 75.000/mm^3 (erhalten =< 7 Tage vor der Randomisierung)
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl (erhalten =< 7 Tage vor Randomisierung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (erhalten = < 7 Tage vor Randomisierung)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung ihres Krebses) (erhalten = < 7 Tage vor Randomisierung)
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN (erhalten = < 7 Tage vor Randomisierung)

• International normalisiertes Verhältnis (INR)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x ULN (erhalten = < 7 Tage vor Randomisierung)

  • HINWEIS: Patienten, die mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin therapeutisch behandelt werden, dürfen teilnehmen, vorausgesetzt, es gibt keine früheren Hinweise auf eine zugrunde liegende Anomalie der Gerinnungsparameter. Eine engmaschige Überwachung von mindestens wöchentlichen Auswertungen wird durchgeführt, bis INR/PTT stabil ist, basierend auf einer Messung, die gemäß dem lokalen Behandlungsstandard vor der Dosis erfolgt
• Grenzwert für alkalische Phosphatase = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung ihres Krebses) (erhalten = < 7 Tage vor Randomisierung)

• Negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt = < 7 Tage vor der Randomisierung nur für Frauen im gebärfähigen Alter.

  • HINWEIS: Postmenopausale Frauen (definiert als keine Menstruation für mindestens 1 Jahr) und chirurgisch sterilisierte Frauen müssen sich keinem Schwangerschaftstest unterziehen. Die Definition einer angemessenen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des behandelnden Arztes
• Geben Sie eine informierte schriftliche Einwilligung ab
• Bereitschaft, zur Nachsorge an die einschreibende Einrichtung zurückzukehren (während der aktiven Überwachungsphase der Studie)
• Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit gegenüber einem der folgenden Arzneimittel: Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten
• Bereit, Gewebe- und Blutproben für korrelative Forschungszwecke bereitzustellen
• Bereit, die Übertragung von Gewebe- und Blutproben, klinischen Informationen und Ergebnisdaten aus dieser Studie für zukünftige Forschungszwecke zu gestatten

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit Regorafenib, Cetuximab oder Panitumumab
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung = < 28 Tage vor der Randomisierung

• Herzinsuffizienz > Klasse 2 der New York Heart Association (NYHA).

  • HINWEIS: Klasse 3 ist definiert als ausgeprägte Aktivitätseinschränkung aufgrund von Symptomen, selbst bei weniger als gewöhnlicher Aktivität, z. B. Gehen über kurze Strecken (20–100 m). In Ruhe fühlen sie sich wohl. Klasse 4 ist definiert als Patienten mit schweren Einschränkungen. Erfährt Symptome auch im Ruhezustand. Meist bettlägerig
• Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (begonnen = < 3 Monate vor Randomisierung) oder Myokardinfarkt = < 6 Monate vor Randomisierung
• Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern. Hinweis: Herzschrittmacher, Betablocker oder Digoxin sind erlaubt
• Unkontrollierter Bluthochdruck. (Systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Versorgung)
• Vorgeschichte oder aktuelles Phäochromozytom
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie = < 6 Monate vor Randomisierung
• Anhaltende Infektion > Grad 2 National Cancer Institute (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v)5.0
• Bekannte Vorgeschichte von chronischer Hepatitis B oder C
• Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen
• Symptomatische metastasierende Hirn- oder Meningealtumoren, es sei denn, der Patient ist > 6 Monate von der endgültigen Therapie entfernt, hat eine negative Bildgebungsstudie innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung und ist in Bezug auf den Tumor zum Zeitpunkt der Randomisierung klinisch stabil. Hinweis: Der Patient darf sich keiner akuten Steroidtherapie oder Ausschleichen unterziehen (eine chronische Steroidtherapie ist akzeptabel, vorausgesetzt, dass die Dosis für einen Monat vor und nach Röntgenuntersuchungen stabil ist).
• Geschichte der Organtransplantation (einschließlich Hornhauttransplantation)
• Nachweis oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese oder einer Blutung oder eines Blutungsereignisses > CTCAE v5.0 Grad 3 = < 4 Wochen vor der Randomisierung
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können
• Patienten mit hochfrequenter Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H), die zuvor keine Therapie mit monoklonalen PD-1-Antikörpern (mAb) erhalten haben
• Gleichzeitige Krebstherapie = < 3 Wochen nach Randomisierung (Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, biologische Therapie oder Tumorembolisation)
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung
• Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Vorgeschichte einer bekannten persistierenden Proteinurie von CTCAE v5.0 Grad 3 oder höher (>= 3,5 g/24 Std.)
• Jeder Malabsorptionszustand
• Ungelöste Toxizität größer als CTCAE v5.0 Grad 1, zurückzuführen auf eine vorherige Therapie/einen Eingriff, ausgenommen Alopezie und Oxaliplatin-induzierte Neurotoxizität = < Grad 2
• Albuminspiegel < 2,5 g/dl

• Eines der folgenden, da diese Studie einen Wirkstoff mit bekannten genotoxischen, mutagenen und teratogenen Wirkungen beinhaltet:

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
  • HINWEIS: Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden, beginnend mit der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die Definition einer angemessenen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des leitenden Prüfarztes oder eines benannten Mitarbeiters
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven Hepatitis B- oder C-Infektion, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordert
• Erhalt eines anderen Prüfpräparats, das als Behandlung für das primäre Neoplasma in Betracht gezogen würde
• Früherer oder gleichzeitig bestehender Krebs, der sich in Primärlokalisation oder Histologie von Darmkrebs unterscheidet = < 3 Jahre vor der Randomisierung AUSSER für Gebärmutterhalskrebs in situ, behandeltes duktales Karzinom in situ der Brust, kurativ behandeltes Nicht-Melanom-Hautkarzinom, nichtinvasive aerodigestive Neoplasmen oder oberflächlicher Blasentumor (Ta [nicht-invasiver Tumor], Tis [Karzinom in situ] und T1 [Tumor befällt Lamina propria]). Hinweis: Alle Krebsbehandlungen für Krebserkrankungen, die an einer anderen primären Lokalisation als kolorektal ausgeprägt waren, müssen mindestens 3 Jahre vor der Randomisierung abgeschlossen sein (d. h. Datum der Unterschrift auf der Einverständniserklärung).
• Pleuraerguss oder Aszites, der die Atemwege beeinträchtigt (>= CTCAE v5.0 Grad 2 Dyspnoe)
• Jede Bedingung, die in den behandelnden Arzt?s Meinung, macht den Probanden für eine Studienteilnahme ungeeignet