Regorafenib, con Cetuximab o Panitumumab, per il trattamento del cancro colorettale non resecabile, localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma colorettale metastatico a distanza o localmente avanzato istologicamente provato, non resecabile
• KRAS, tipo selvatico NRAS
• Tipo selvaggio BRAF v600E
• Malattia misurabile
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2
• Aspettativa di vita >= 3 mesi secondo la stima del medico curante
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1200/mm^3 (ottenuta =< 7 giorni prima della randomizzazione)
• Conta piastrinica >= 75.000/mm^3 (ottenuta =< 7 giorni prima della randomizzazione)
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (ottenuta =< 7 giorni prima della randomizzazione)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (ottenuto = < 7 giorni prima della randomizzazione)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN per soggetti con interessamento epatico del tumore) (ottenuto =< 7 giorni prima della randomizzazione)
• Creatinina sierica = < 1,5 x ULN (ottenuta = < 7 giorni prima della randomizzazione)

• Rapporto normalizzato internazionale (INR)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) = < 1,5 x ULN (ottenuto = < 7 giorni prima della randomizzazione)

  • NOTA: I pazienti trattati terapeuticamente con un agente come warfarin o eparina potranno partecipare a condizione che non esistano prove precedenti di anormalità sottostante nei parametri della coagulazione. Verrà eseguito un attento monitoraggio delle valutazioni almeno settimanali fino a quando l'INR/PTT non sarà stabile sulla base di una misurazione pre-dose come definito dallo standard di cura locale
• Limite della fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN per i pazienti con coinvolgimento epatico del tumore) (ottenuto =< 7 giorni prima della randomizzazione)

• Test di gravidanza su siero negativo eseguito = < 7 giorni prima della randomizzazione solo per le donne in età fertile.

  • NOTA: Le donne in post-menopausa (definite senza mestruazioni da almeno 1 anno) e le donne sterilizzate chirurgicamente non sono tenute a sottoporsi a un test di gravidanza. La definizione di contraccezione adeguata si baserà sul giudizio del medico curante
• Fornire il consenso scritto informato
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)
• Progressione della malattia dovuta o intollerabile a uno qualsiasi dei seguenti: fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto e sangue per scopi di ricerca correlativa
• Disponibilità a consentire il trasferimento di campioni di tessuto e sangue, informazioni cliniche e dati sugli esiti raccolti da questo studio per ricerche future

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con regorafenib, cetuximab o panitumumab
• Intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa = <28 giorni prima della randomizzazione

• Insufficienza cardiaca congestizia > Classe 2 della New York Heart Association (NYHA).

  • NOTA: la classe 3 è definita come una marcata limitazione dell'attività dovuta a sintomi, anche durante attività non ordinarie, ad esempio, brevi distanze a piedi (20-100 m). Sono comodi a riposo. La classe 4 è definita come pazienti con gravi limitazioni. Sperimenta i sintomi anche a riposo. Per lo più legato al letto
• Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (cominciata = < 3 mesi prima della randomizzazione) o infarto del miocardio = < 6 mesi prima della randomizzazione
• Aritmie cardiache che richiedono terapia antiaritmica. Nota: sono consentiti pacemaker, beta-bloccanti o digossina
• Ipertensione incontrollata. (Pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale)
• Feocromocitoma pregresso o in atto
• Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare = < 6 mesi prima della randomizzazione
• Infezione in corso > grado 2 National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione (v)5.0
• Storia nota di epatite cronica B o C
• Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci
• - Tumori metastatici cerebrali o meningei sintomatici a meno che il paziente non sia > 6 mesi dalla terapia definitiva, abbia uno studio di imaging negativo entro 4 settimane dalla randomizzazione e sia clinicamente stabile rispetto al tumore al momento della randomizzazione. Nota: il paziente non deve essere sottoposto a terapia steroidea acuta o riduzione graduale (la terapia steroidea cronica è accettabile a condizione che la dose sia stabile per un mese prima e dopo gli studi radiografici di screening)
• Storia di allotrapianto d'organo (compreso il trapianto di cornea)
• Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento > grado 3 CTCAE v5.0 = < 4 settimane prima della randomizzazione
• Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio
• Pazienti con instabilità dei microsatelliti ad alta frequenza (MSI-H) che non hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpi monoclonali PD-1 (mAb)
• Terapia anticancro concomitante = < 3 settimane dalla randomizzazione (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia biologica o embolizzazione tumorale)
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti nella formulazione
• Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso al momento del consenso informato
• Anamnesi di proteinuria persistente nota di CTCAE v5.0 grado 3 o superiore (>= 3,5 g/24 ore)
• Qualsiasi condizione di malassorbimento
• Tossicità irrisolta superiore al CTCAE v5.0 grado 1 attribuita a qualsiasi precedente terapia/procedura escluse l'alopecia e la neurotossicità indotta da oxaliplatino =< grado 2
• Livelli di albumina < 2,5 g/dl

• Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente che ha effetti genotossici, mutageni e teratogeni noti:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata
  • NOTA: uomini e donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione a partire dalla firma del modulo di consenso informato (ICF) fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. La definizione di contraccezione adeguata sarà basata sul giudizio del ricercatore principale o di un collaboratore designato
• Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio del medico curante, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da epatite B o C attiva che richiede trattamento con terapia antivirale
• Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria
• Tumore precedente o concomitante che è distinto nella sede primaria o nell'istologia dal carcinoma del colon-retto = < 3 anni prima della randomizzazione ECCETTO per carcinoma cervicale in situ, carcinoma duttale trattato in situ della mammella, carcinoma cutaneo non melanoma trattato in modo curativo, neoplasie aerodigestive non invasive o tumore superficiale della vescica (Ta [tumore non invasivo], Tis [carcinoma in situ] e T1 [tumore che invade la lamina propria]). Nota: tutti i trattamenti antitumorali per tumori distinti in un sito primario diverso dal colon-retto devono essere completati almeno 3 anni prima della randomizzazione (ovvero, data della firma del modulo di consenso informato)
• Versamento pleurico o ascite che causa compromissione respiratoria (>= dispnea di grado 2 CTCAE v5.0)
• Qualsiasi condizione che, nel medico curante? parere, rende il soggetto inadatto alla partecipazione al processo