Regorafenibe, com cetuximabe ou panitumumabe, para o tratamento de câncer colorretal irressecável, localmente avançado ou metastático

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma colorretal metastático à distância irressecável comprovado histologicamente ou localmente avançado
• KRAS, tipo selvagem NRAS
• BRAF v600E tipo selvagem
• doença mensurável
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Expectativa de vida >= 3 meses por estimativa do médico assistente
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1200/mm^3 (obtida =< 7 dias antes da randomização)
• Contagem de plaquetas >= 75.000/mm^3 (obtida =< 7 dias antes da randomização)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (obtida =< 7 dias antes da randomização)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (obtida =< 7 dias antes da randomização)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para indivíduos com envolvimento hepático de seu câncer) (obtido =< 7 dias antes da randomização)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN (obtida =< 7 dias antes da randomização)

• Razão normalizada internacional (INR)/tempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x LSN (obtido =< 7 dias antes da randomização)

  • OBSERVAÇÃO: Pacientes tratados terapeuticamente com um agente como varfarina ou heparina poderão participar, desde que não existam evidências anteriores de anormalidade subjacente nos parâmetros de coagulação. Monitoramento rigoroso de pelo menos avaliações semanais será realizado até que INR/PTT esteja estável com base em uma medição que é pré-dose, conforme definido pelo padrão local de atendimento
• Limite de fosfatase alcalina =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático de seu câncer) (obtido =< 7 dias antes da randomização)

• Teste de gravidez sérico negativo feito = < 7 dias antes da randomização apenas para mulheres com potencial para engravidar.

  • NOTA: Mulheres na pós-menopausa (definida como ausência de menstruação por pelo menos 1 ano) e mulheres esterilizadas cirurgicamente não são obrigadas a fazer um teste de gravidez. A definição de contracepção adequada será baseada no julgamento do médico assistente
• Fornecer consentimento informado por escrito
• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)
• Progressão da doença ou intolerância a qualquer um dos seguintes: fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano
• Capaz de engolir e reter medicação oral
• Disposto a fornecer amostras de tecido e sangue para fins de pesquisa correlata
• Disposto a permitir a transferência de amostras de tecido e sangue, informações clínicas e dados de resultados coletados deste estudo para pesquisas futuras

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com regorafenibe, cetuximabe ou panitumumabe
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa = < 28 dias antes da randomização

• Insuficiência cardíaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) classe 2.

  • NOTA: Classe 3 é definida como limitação acentuada na atividade devido a sintomas, mesmo durante atividades menos comuns, por exemplo, caminhar curtas distâncias (20-100m). Eles são confortáveis ​​em repouso. A classe 4 é definida como pacientes com limitações severas. Apresenta sintomas mesmo em repouso. Principalmente na cama
• Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada =< 3 meses antes da randomização) ou infarto do miocárdio =< 6 meses antes da randomização
• Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica. Nota: Marcapassos, betabloqueadores ou digoxina são permitidos
• Hipertensão não controlada. (pressão arterial sistólica > 140 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal)
• História ou feocromocitoma atual
• Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar = < 6 meses antes da randomização
• Infecção contínua > grau 2 National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão (v)5.0
• História conhecida de hepatite crônica B ou C
• Pacientes com transtorno convulsivo que requerem medicação
• Tumores cerebrais ou meníngeos metastáticos sintomáticos, a menos que o paciente esteja > 6 meses desde a terapia definitiva, tenha um estudo de imagem negativo dentro de 4 semanas após a randomização e esteja clinicamente estável em relação ao tumor no momento da randomização. Observação: o paciente não deve estar sob terapia aguda com esteroides ou redução gradual (a terapia crônica com esteroides é aceitável, desde que a dose seja estável por um mês antes e após estudos radiográficos de triagem)
• Histórico de aloenxerto de órgão (incluindo transplante de córnea)
• Evidência ou história de diátese hemorrágica ou qualquer hemorragia ou evento hemorrágico > CTCAE v5.0 grau 3 = < 4 semanas antes da randomização
• Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo
• Pacientes com instabilidade de microssatélites de alta frequência (MSI-H) que não receberam terapia anterior de anticorpo monoclonal (mAb) PD-1
• Terapia anticancerígena concomitante = < 3 semanas a partir da randomização (quimioterapia, radioterapia, cirurgia, imunoterapia, terapia biológica ou embolização do tumor)
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes na formulação
• Doença pulmonar intersticial com sinais e sintomas contínuos no momento do consentimento informado
• História de proteinúria persistente conhecida de CTCAE v5.0 grau 3 ou superior (>= 3,5 g/24 horas)
• Qualquer condição de má absorção
• Toxicidade não resolvida superior a CTCAE v5.0 grau 1 atribuída a qualquer terapia/procedimento anterior, excluindo alopecia e neurotoxicidade induzida por oxaliplatina = < grau 2
• Níveis de albumina < 2,5 g/dl

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente que tem efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos conhecidos:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
  • OBSERVAÇÃO: Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada desde a assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE) até pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. A definição de contracepção adequada será baseada no julgamento do investigador principal ou de um associado designado
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do médico assistente, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa por hepatite B ou C que requer tratamento com terapia antiviral
• Receber qualquer outro agente em investigação que possa ser considerado como tratamento para a neoplasia primária
• Câncer anterior ou concomitante que é distinto no local primário ou na histologia do câncer colorretal = < 3 anos antes da randomização, EXCETO para câncer cervical in situ, carcinoma ductal in situ tratado da mama, carcinoma de pele não melanoma tratado curativamente, neoplasias aerodigestivas não invasivas ou tumor superficial da bexiga (Ta [tumor não invasivo], Tis [carcinoma in situ] e T1 [tumor que invade a lâmina própria]). Nota: Todos os tratamentos de câncer para cânceres distintos em um local primário diferente do colorretal devem ser concluídos pelo menos 3 anos antes da randomização (ou seja, data de assinatura do formulário de consentimento informado)
• Derrame pleural ou ascite que causa comprometimento respiratório (>= CTCAE v5.0 dispneia grau 2)
• Qualquer condição que, na opinião do médico assistente opinião, torna o sujeito inadequado para a participação no estudo