Regorafenib, med Cetuximab eller Panitumumab, för behandling av inoperabel, lokalt avancerad eller metastaserad kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bevisat, icke-opererbart fjärrmetastaserande eller lokalt avancerat kolorektalt adenokarcinom
• KRAS, NRAS vildtyp
• BRAF v600E vildtyp
• Mätbar sjukdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0, 1 eller 2
• Förväntad livslängd på >= 3 månader per uppskattning av behandlande läkare
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1200/mm^3 (erhållet =< 7 dagar före randomisering)
• Trombocytantal >= 75 000/mm^3 (erhållet =< 7 dagar före randomisering)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (erhållet =< 7 dagar före randomisering)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (erhållen =< 7 dagar före randomisering)
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN för försökspersoner med leverinblandning av sin cancer) (erhållet =< 7 dagar före randomisering)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN (erhållet =< 7 dagar före randomisering)

• Internationellt normaliserat förhållande (INR)/partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN (erhållet =< 7 dagar före randomisering)

  • OBS: Patienter som behandlas terapeutiskt med ett medel som warfarin eller heparin kommer att tillåtas delta förutsatt att inga tidigare bevis för underliggande abnormitet i koagulationsparametrar finns. Noggrann övervakning av minst veckovisa utvärderingar kommer att utföras tills INR/PTT är stabilt baserat på en mätning som är fördos enligt den lokala standarden för vård
• Gränsvärde för alkaliskt fosfatas =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN för patienter med leverinblandning av sin cancer) (erhållen =< 7 dagar före randomisering)

• Negativt serumgraviditetstest utfört =< 7 dagar före randomisering endast för kvinnor i fertil ålder.

  • OBS: Kvinnor efter klimakteriet (definierat som ingen mens på minst 1 år) och kirurgiskt steriliserade kvinnor behöver inte genomgå ett graviditetstest. Definitionen av adekvat preventivmedel kommer att baseras på den behandlande läkarens bedömning
• Ge informerat skriftligt samtycke
• Villig att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning (under den aktiva övervakningsfasen av studien)
• Sjukdomsprogression på eller oacceptabla mot något av följande: fluoropyrimidin, oxaliplatin och irinotekan
• Kan svälja och behålla oral medicin
• Villig att tillhandahålla vävnads- och blodprover för korrelativa forskningsändamål
• Villig att tillåta överföring av vävnads- och blodprover, klinisk information och resultatdata som samlats in från denna studie för framtida forskning

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med regorafenib, cetuximab eller panitumumab
• Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada =< 28 dagar före randomisering

• Kongestiv hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) klass 2.

  • OBS: Klass 3 definieras som markant begränsning i aktivitet på grund av symtom, även under mindre än vanlig aktivitet, t.ex. att gå korta sträckor (20-100m). De är bekväma i vila. Klass 4 definieras som patienter med allvarliga begränsningar. Upplever symtom även i vila. Mestadels sängbunden
• Instabil angina (anginasymtom i vila), nyuppkommen angina (börjad =< 3 månader före randomisering) eller hjärtinfarkt =< 6 månader före randomisering
• Hjärtarytmier som kräver antiarytmisk behandling. Obs: Pacemakers, betablockerare eller digoxin är tillåtna
• Okontrollerad hypertoni. (Systoliskt blodtryck > 140 mmHg eller diastoliskt tryck > 90 mmHg trots optimal medicinsk behandling)
• Historik av eller aktuellt feokromocytom
• Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli =< 6 månader före randomisering
• Pågående infektion > grad 2 National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)5.0
• Känd historia av kronisk hepatit B eller C
• Patienter med krampanfall som kräver medicin
• Symtomatiska metastaserande hjärn- eller meningeala tumörer såvida inte patienten är > 6 månader från den definitiva behandlingen, har en negativ avbildningsstudie inom 4 veckor efter randomisering och är kliniskt stabil med avseende på tumören vid tidpunkten för randomiseringen. Obs: Patienten får inte genomgå akut steroidbehandling eller nedtrappning (kronisk steroidbehandling är acceptabel förutsatt att dosen är stabil i en månad före och efter screeningradiografiska studier)
• Historik av organallotransplantat (inklusive hornhinnetransplantation)
• Bevis eller historia av blödningsdiates eller någon blödning eller blödningshändelse > CTCAE v5.0 grad 3 =< 4 veckor före randomisering
• Icke-läkande sår, sår eller benfraktur
• Missbruk, medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa patientens deltagande i studien eller utvärderingen av studieresultaten
• Patienter med högfrekvent mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) som inte har fått tidigare PD-1 monoklonal antikropp (mAb)-terapi
• Samtidig anticancerterapi =< 3 veckor från randomisering (kemoterapi, strålbehandling, kirurgi, immunterapi, biologisk terapi eller tumörembolisering)
• Känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen, studieläkemedelsklasserna eller hjälpämnena i formuleringen
• Interstitiell lungsjukdom med pågående tecken och symtom vid tidpunkten för informerat samtycke
• Historik med känd ihållande proteinuri av CTCAE v5.0 grad 3 eller högre (>= 3,5 g/24 timmar)
• Eventuellt malabsorptionstillstånd
• Olöst toxicitet större än CTCAE v5.0 grad 1 tillskriven någon tidigare terapi/procedur exklusive alopeci och oxaliplatininducerad neurotoxicitet =< grad 2
• Albuminnivåer < 2,5 g/dl

• Något av följande eftersom denna studie involverar ett medel som har kända genotoxiska, mutagena och teratogena effekter:

  • Gravid kvinna
  • Ammande kvinnor
  • Män eller kvinnor i fertil ålder som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel
  • OBS: Fertila män och kvinnor måste gå med på att använda adekvat preventivmedel från och med undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF) tills minst 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Definitionen av adekvat preventivmedel kommer att baseras på bedömningen av huvudutredaren eller en utsedd medarbetare
• Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt den behandlande läkarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller avsevärt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna.
• Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B- eller C-infektion som kräver behandling med antiviral terapi
• Får något annat undersökningsmedel som kan anses vara en behandling för den primära neoplasmen
• Tidigare eller samtidig cancer som skiljer sig i primärt ställe eller histologi från kolorektal cancer =< 3 år före randomisering UTOM för livmoderhalscancer in-situ, behandlat duktalt karcinom in situ i bröstet, kurativt behandlat icke-melanom hudkarcinom, icke-invasiva aerodigestiva neoplasmer, eller ytlig blåstumör (Ta [Icke-invasiv tumör], Tis [karcinom in situ] och T1 [tumör invaderar lamina propria]). Obs: Alla cancerbehandlingar för cancer som var distinkta på en annan primär plats än kolorektal måste slutföras minst 3 år före randomiseringen (d.v.s. underskriftsdatum för formuläret för informerat samtycke)
• Pleurautgjutning eller ascites som orsakar andningsproblem (>= CTCAE v5.0 grad 2 dyspné)
• Något tillstånd som hos den behandlande läkaren yttrande, gör ämnet olämpligt för provdeltagande