Regorafenib, con cetuximab o panitumumab, para el tratamiento del cáncer colorrectal irresecable, localmente avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma colorrectal localmente avanzado o metastásico a distancia irresecable probado histológicamente
• KRAS, NRAS de tipo salvaje
• BRAF v600E de tipo salvaje
• enfermedad medible
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Esperanza de vida >= 3 meses según estimación del médico tratante
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1200/mm^3 (obtenido =< 7 días antes de la aleatorización)
• Recuento de plaquetas >= 75 000/mm^3 (obtenido = < 7 días antes de la aleatorización)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (obtenida =< 7 días antes de la aleatorización)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN) (obtenido =< 7 días antes de la aleatorización)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN para sujetos con compromiso hepático de su cáncer) (obtenidas = < 7 días antes de la aleatorización)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN (obtenida =< 7 días antes de la aleatorización)

• Razón internacional normalizada (INR)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x ULN (obtenido =< 7 días antes de la aleatorización)

  • NOTA: Los pacientes tratados terapéuticamente con un agente como warfarina o heparina podrán participar siempre que no exista evidencia previa de anomalía subyacente en los parámetros de coagulación. Se realizará una estrecha vigilancia de al menos evaluaciones semanales hasta que el INR/PTT se estabilice en función de una medición previa a la dosis según lo definido por el estándar de atención local.
• Límite de fosfatasa alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático de su cáncer) (obtenido =< 7 días antes de la aleatorización)

• Prueba de embarazo en suero negativa realizada = < 7 días antes de la aleatorización solo para mujeres en edad fértil.

  • NOTA: Las mujeres posmenopáusicas (definidas como sin menstruación durante al menos 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente no están obligadas a someterse a una prueba de embarazo. La definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del médico tratante.
• Proporcionar consentimiento informado por escrito
• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)
• Progresión de la enfermedad en o intolerable a cualquiera de los siguientes: fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán
• Capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Dispuesto a proporcionar muestras de tejido y sangre para fines de investigación correlativos.
• Dispuesto a permitir la transferencia de muestras de tejido y sangre, información clínica y datos de resultados recopilados de este ensayo para futuras investigaciones

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con regorafenib, cetuximab o panitumumab
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa = < 28 días antes de la aleatorización

• Insuficiencia cardiaca congestiva > clase 2 de la New York Heart Association (NYHA).

  • NOTA: La clase 3 se define como una marcada limitación en la actividad debido a los síntomas, incluso durante una actividad menos ordinaria, por ejemplo, caminar distancias cortas (20-100 m). Están cómodos en reposo. La clase 4 se define como pacientes con limitaciones severas. Experimenta síntomas incluso en reposo. Mayormente en cama
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada = < 3 meses antes de la aleatorización) o infarto de miocardio = < 6 meses antes de la aleatorización
• Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico. Nota: se permiten marcapasos, bloqueadores beta o digoxina
• Hipertensión no controlada. (Presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar del manejo médico óptimo)
• Antecedentes o feocromocitoma actual
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar = < 6 meses antes de la aleatorización
• Infección en curso > grado 2 Instituto Nacional del Cáncer (NCI) - Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión (v) 5.0
• Antecedentes conocidos de hepatitis crónica B o C
• Pacientes con trastorno convulsivo que requieren medicación.
• Tumores meníngeos o cerebrales metastásicos sintomáticos, a menos que el paciente esté > 6 meses desde la terapia definitiva, tenga un estudio de imagen negativo dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización y esté clínicamente estable con respecto al tumor en el momento de la aleatorización. Nota: El paciente no debe estar recibiendo terapia aguda con esteroides o reducción gradual (la terapia crónica con esteroides es aceptable siempre que la dosis sea estable durante un mes antes y después de los estudios radiográficos de detección)
• Antecedentes de aloinjerto de órganos (incluido el trasplante de córnea)
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o cualquier hemorragia o evento hemorrágico > CTCAE v5.0 grado 3 = < 4 semanas antes de la aleatorización
• Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza
• Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio
• Pacientes con inestabilidad de microsatélites de alta frecuencia (MSI-H) que no han recibido terapia previa con anticuerpos monoclonales (mAb) contra PD-1
• Terapia contra el cáncer concurrente = < 3 semanas desde la aleatorización (quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica o embolización tumoral)
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes en la formulación
• Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en curso en el momento del consentimiento informado
• Antecedentes de proteinuria persistente conocida de CTCAE v5.0 grado 3 o superior (>= 3,5 g/24 h)
• Cualquier condición de malabsorción
• Toxicidad no resuelta superior a CTCAE v5.0 grado 1 atribuida a cualquier tratamiento/procedimiento previo, excepto alopecia y neurotoxicidad inducida por oxaliplatino = < grado 2
• Niveles de albúmina < 2,5 g/dl

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente que tiene efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos conocidos:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no están dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados
  • NOTA: Los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del formulario de consentimiento informado (ICF) hasta al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. La definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador principal o un asociado designado
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del médico tratante, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Historial conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por hepatitis B o C que requiera tratamiento con terapia antiviral
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria
• Cáncer previo o concurrente que es distinto en el sitio primario o histología del cáncer colorrectal = < 3 años antes de la aleatorización EXCEPTO cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma ductal in situ de mama tratado, carcinoma de piel no melanoma tratado curativamente, neoplasias aerodigestivas no invasivas o tumor vesical superficial (Ta [Tumor no invasivo], Tis [carcinoma in situ] y T1 [Tumor que invade la lámina propia]). Nota: Todos los tratamientos contra el cáncer para cánceres distintos en un sitio primario que no sea el colorrectal deben completarse al menos 3 años antes de la aleatorización (es decir, la fecha de la firma del formulario de consentimiento informado)
• Derrame pleural o ascitis que causa compromiso respiratorio (>= disnea CTCAE v5.0 grado 2)
• Cualquier condición que, en el médico tratante? opinión, hace que el sujeto no sea apto para participar en el ensayo