Biomarqueurs dans les cardiopathies congénitales pédiatriques et l'HTAP

OBJECTIFS:

Objectif principal:

L'objectif principal est d'étudier de manière transversale (au départ et après un an) l'association entre divers biomarqueurs émergents dérivés du sang et la fonction ventriculaire droite (RV) : définie comme l'excursion systolique du plan annulaire tricuspide (TAPSE) mesurée par échocardiographie, chez les enfants avec (antécédents) de ventricule droit anormalement chargé, chargé en volume et/ou en pression, associé à une coronaropathie et/ou une HTAP.

CALENDRIER : Au départ et après un an.

Objectif secondaire :

En outre, les enquêteurs visent à explorer :

• La stabilité, les changements longitudinaux dynamiques (induits par le traitement) de ces biomarqueurs et leur association avec la fonction RV (définie comme TAPSE).
• La valeur prédictive de ces biomarqueurs mesurée au départ en ce qui concerne divers paramètres de fonctionnement du VD altérés cliniquement pertinents (TAPSE, RV-Fractional area change, RV-Fractional shortening et RV function assessment with eyeballing) lors d'un suivi à long terme.
• La valeur prédictive de ces biomarqueurs en ce qui concerne le résultat clinique défini comme le composite de la mortalité, de l'hospitalisation et/ou de la transplantation cœur/poumon.

POPULATION DE L'ÉTUDE : Tous les patients ayant (des antécédents de) ventricule droit anormalement chargé associé à une coronaropathie et/ou une HTAP qui sont suivis au Centre de cardiopathie congénitale - Centre médical universitaire de Groningen (CHH-UMCG) à partir du 01-12-2017 être approché par lettre et téléphone pour être inclus.

PROCÉDURES D'ÉTUDE :

1. L'étude est présentée au patient et à ses parents/représentants légaux par courrier et par téléphone. Lorsque le patient ou ses parents/représentants légaux sont intéressés, le chercheur leur demandera de signer des documents de consentement éclairé. Lorsque le patient est admis dans le service clinique ou viendra pour sa visite en clinique externe, le chercheur vérifiera si le consentement éclairé a été donné. Si le consentement éclairé a été donné et que le patient répond aux critères d'inclusion, il sera inclus dans l'étude.

2. Procédures d'étude concernant la comparaison primaire :

   L'échocardiographie sera réalisée chez tous les patients inclus (100 %) dans le cadre des soins standards. Des prélèvements sanguins dans le cadre de soins standard ou à des fins d'étude supplémentaires seront effectués chez tous les patients inclus (100 %).

3. Procédures de l'étude (toutes réalisées dans le cadre de soins standard) en ce qui concerne les comparaisons secondaires : la mortalité sera évaluée chez tous les patients (± 100 %). La classe fonctionnelle sera clairement documentée chez la plupart des patients inclus (± 80 %). Une IRM sera réalisée dans une sous-population de patients inclus (±50%). Le CPET sera réalisé dans une sous-population de patients inclus (±40%). Le 6MWD sera réalisé dans une sous-population de patients inclus (±30%).

RETRAIT DE SUJETS INDIVIDUELS : Les sujets peuvent quitter l'étude à tout moment pour n'importe quelle raison s'ils le souhaitent sans aucune conséquence. L'investigateur peut décider de retirer un sujet de l'étude pour des raisons médicales urgentes.

REMPLACEMENT DES SUJETS INDIVIDUELS APRÈS LE RETRAIT : Le retrait avant le premier point de temps entraînera l'exclusion. Un retrait après le premier point temporel entraînera une taille d'échantillon plus petite en ce qui concerne le suivi, mais les données seront toujours utilisées pour les points temporels disponibles.

ARRÊT PRÉMATURÉ : l'arrêt prématuré n'a aucune influence sur les patients.

ASPECTS ADMINISTRATIFS, SUIVI ET PUBLICATION :

1. Dans cette étude, les données seront codées selon une clé protégée sur le disque général du Beatrix Children's Hospital (BKK). Les données seront collectées dans RedCap ou Utopia, qui répondent tous deux aux exigences de sécurité conformément à la législation décrite par BROK et UMCG.

   Tous les patients inclus recevront un numéro d'identification de l'étude : BioCHD001, BioCHD002, etc. L'ordre sera dans l'ordre du consentement éclairé obtenu. La clé sera disponible sur le disque BKK général pour les investigateurs mentionnés ci-dessus et contient le numéro de patient d'origine (numéro UMCG), le numéro d'identification de l'étude (ID d'étude) et le numéro d'identification de l'étude des autres études dans lesquelles le patient est impliqué.

   La saisie des données sera basée sur les informations d'Epic, Poliplus, ECHOPAC (pour l'échocardiographie) ou Medis QMass (pour l'IRM). Les échantillons de sang seront stockés sur ID d'étude par le laboratoire central et les évaluations des biomarqueurs dérivés du sang seront également effectuées par le laboratoire central. Les résultats sanguins seront communiqués en fonction de l'ID de l'étude.

   Les données seront stockées dans le laboratoire central jusqu'à ce que tous les différents tests aient été exécutés. Les données seront conservées 15 ans après la fin des études. Les conditions de stockage à long terme des documents suivront les directives GCP, institutionnelles et nationales.

2. Surveillance et assurance qualité : la surveillance aura lieu conformément aux directives de la boîte à outils de recherche sur l'intranet de l'UMCG.
3. Rapport d'avancement annuel : Le promoteur/investigateur soumettra un résumé de l'avancement de l'essai au METC accrédité une fois par an. Des informations seront fournies sur la date d'inclusion du premier sujet, le nombre de sujets inclus et le nombre de sujets ayant terminé l'essai, les événements indésirables graves/réactions indésirables graves, les autres problèmes et les modifications.
4. Politique de divulgation publique et de publication : Cette étude prospective sera enregistrée de manière prospective sur le site Web www.toetsingonline.nl et clintrail.gov.

Les résultats de l'étude seront publiés sans réserve lors de conférences internationales et seront soumis pour publication dans des revues scientifiques internationales à comité de lecture.

RAPPORTS DE SÉCURITÉ :

1. Arrêt temporaire pour des raisons de sécurité du sujet :

   Conformément à l'article 10, sous-section 4, de l'OMM, le promoteur suspendra l'étude s'il existe un motif suffisant que la poursuite de l'étude compromettra la santé ou la sécurité du sujet. Le promoteur informera le METC accrédité sans retard injustifié d'un arrêt temporaire, y compris la raison d'une telle action. L'étude sera suspendue dans l'attente d'une nouvelle décision positive du METC accrédité. L'investigateur veillera à ce que tous les sujets soient tenus informés.

2. Événements indésirables (EI) La déclaration ou l'enregistrement des événements indésirables ne s'applique pas à cette étude de suivi observationnelle.
3. L'étude actuelle est une étude de suivi observationnelle, sans intervention, dans une population qui contient des patients avec des EIG possibles en raison de leur maladie cardiaque (congénitale). Par conséquent, seuls les EIG résultant de prélèvements sanguins supplémentaires seront signalés par l'investigateur au promoteur sans délai indu après avoir pris connaissance des événements.

Le promoteur signalera les EIG résultant d'un prélèvement sanguin supplémentaire via le portail Web ToetsingOnline au METC accrédité qui a approuvé le protocole, dans les 7 jours suivant la première connaissance des EIG entraînant la mort ou mettant la vie en danger, suivis d'une période de maximum de 8 jours pour compléter le rapport préliminaire initial. Tous les autres EIG, liés à un prélèvement sanguin supplémentaire, seront signalés dans un délai maximum de 15 jours après que le promoteur a eu connaissance pour la première fois des événements indésirables graves.

CALCUL DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON : Dans cette étude, les chercheurs aimeraient identifier des biomarqueurs dérivés du sang pour la maladie ventriculaire droite dans la coronaropathie et l'HTAP. Dans ce calcul de la taille de l'échantillon, les enquêteurs doivent prendre en compte toutes les références connues des biomarqueurs à tester et le fait que les niveaux des biomarqueurs pourraient différer en fonction de l'âge et du sexe. Des recherches antérieures ont confirmé des niveaux inférieurs de biomarqueurs spécifiques chez les enfants par rapport aux adultes. Les résultats publiés concernent principalement des résultats significatifs en ce qui concerne les patients cliniquement malades par rapport aux patients cliniquement adaptés. Les chercheurs aimeraient examiner la corrélation entre le niveau de biomarqueurs dérivés du sang et la fonction RV. Sur la base des résultats publiés concernant les biomarqueurs dans la coronaropathie, un coefficient de corrélation de (-)0,3 devrait être suffisant. TAPSE, le sexe et l'âge sont inclus comme variables prédictives. Avec un bon niveau de prédiction, cela donnera une taille d'échantillon de 380.

PLAN D'ANALYSE STATISTIQUE : Pour le critère d'évaluation primaire transversal, les enquêteurs analyseront les corrélations du niveau de biomarqueur sérique avec la fonction RV (définie comme la mesure échocardiographique TAPSE), en utilisant des analyses de corrélation partielle de Spearman, brutes et ajustées pour l'âge et le sexe. Par la suite, une analyse de régression linéaire sera utilisée pour explorer davantage la relation entre les biomarqueurs avec la fonction RV continue. Cela sera fait au départ et après un an.

Pour les objectifs exploratoires, la stabilité des biomarqueurs dans le temps sera évaluée à l'aide de coefficients de corrélation intraclasse. le modèle mixte. Une analyse de régression logistique binaire ou multinominale sera utilisée pour évaluer la relation entre les biomarqueurs et l'altération de la fonction RV.

Une analyse de régression de Kaplan Meier et Cox sera effectuée pour comparer la survie (sans greffe) des patients avec des biomarqueurs de base élevés ou faibles et pour explorer la valeur prédictive des biomarqueurs sur les résultats cliniques.

Variables continues non distribuées normalement (par ex. biomarqueurs à distribution asymétrique) seront, le cas échéant, transformées en log, avant d'être incluses dans les modèles de régression.