Biomarkører i pædiatrisk medfødt hjertesygdom og PAH

MÅL:

Primært mål:

Det primære formål er at undersøge på tværs (ved baseline og efter et år) sammenhængen mellem forskellige nye blod-afledte biomarkører og højre ventrikel (RV) funktion: defineret som trikuspidal ringplan systolisk ekskursion (TAPSE) målt med ekkokardiografi hos børn med (en historie med) en unormalt belastet, volumen- og/eller trykbelastet højre ventrikel forbundet med CHD og/eller PAH.

TIDSRAMME: Baseline og efter et år.

Sekundært mål:

Endvidere sigter efterforskerne efter at udforske:

• Stabiliteten, dynamiske (behandlingsinducerede) longitudinelle ændringer af disse biomarkører og deres sammenhæng med RV-funktion (defineret som TAPSE).
• Den prædiktive værdi af disse biomarkører målt ved baseline med hensyn til forskellige klinisk relevante svækkede RV-funktionsparametre (TAPSE, RV-fraktionel arealændring, RV-fraktionel afkortning og RV-funktion vurderet med eyeballing) ved langtidsopfølgning.
• Den forudsigelige værdi af disse biomarkører med hensyn til klinisk resultat defineret som sammensætningen af ​​dødelighed, hospitalsindlæggelse og/eller hjerte/lungetransplantation.

UNDERSØGELSESPOPULATION: Alle patienter med (en historie med) en unormalt belastet højre ventrikel forbundet med CHD og/eller PAH, som følges i Center of Congenital Heart Disease - University Medical Center Groningen (CHH-UMCG) fra 01-12-2017 vil kontaktes via brev og telefon for at blive medtaget.

STUDIEPROCEDURER:

1. Undersøgelsen introduceres til patienten og dennes forældre/juridiske repræsentanter via brev og telefon. Når patienten eller hans/hendes forældre/juridiske repræsentanter er interesserede, vil forskeren bede dem om at underskrive informerede samtykkepapirer. Når patienten er indlagt på den kliniske afdeling eller kommer til sit ambulatoriebesøg, vil forskeren kontrollere, om der er givet informeret samtykke. Hvis der er givet informeret samtykke, og patienten opfylder inklusionskriterierne, vil han/hun blive inkluderet i undersøgelsen.

2. Undersøgelsesprocedurer med hensyn til primær sammenligning:

   Ekkokardiografi vil blive udført hos alle inkluderede patienter (100%) i forbindelse med standardbehandling. Blodtagning i forbindelse med standardbehandling eller yderligere undersøgelsesformål vil blive udført hos alle inkluderede patienter (100%).

3. Undersøgelsesprocedurer (alle udført i sammenhæng med standardbehandling) med hensyn til sekundære sammenligninger: Dødelighed vil blive vurderet hos alle patienter (±100%). Funktionel klasse vil være klart dokumenteret i de fleste inkluderede patienter (±80%).MRI vil blive udført. i en subpopulation af inkluderede patienter (±50%). CPET vil blive udført i en subpopulation af inkluderede patienter (±40%). 6MWD vil blive udført i en subpopulation inkluderet patienter (±30%).

TILBAGETRÆKNING AF ENKELTE EMNER: Forsøgspersoner kan til enhver tid forlade undersøgelsen af ​​en hvilken som helst grund, hvis de ønsker at gøre det uden konsekvenser. Investigator kan beslutte at trække en forsøgsperson ud af undersøgelsen af ​​presserende medicinske årsager.

UDSKIFTNING AF INDIVIDUELLE EMNE EFTER TILBAGETRÆKNING: Tilbagetrækning før det første tidspunkt vil resultere i udelukkelse. Tilbagetrækning efter det første tidspunkt vil resultere i en mindre stikprøvestørrelse med hensyn til opfølgning, men dataene vil stadig blive brugt for de tilgængelige tidspunkter.

FOR tidlig ophør: for tidlig opsigelse har ingen indflydelse på patienterne.

ADMINISTRATIVE ASPEKTER, OVERVÅGNING OG PUBLIKATION:

1. I denne undersøgelse vil dataene blive kodet i henhold til en beskyttet nøgle på den generelle Beatrix Børnehospital (BKK)-disk. Data vil blive indsamlet i RedCap eller Utopia, som begge opfylder sikkerhedskravene i henhold til lovgivningen beskrevet af BROK og UMCG.

   Alle inkluderede patienter vil få et undersøgelses identifikationsnummer: BioCHD001, BioCHD002 osv. Bestillingen vil være i rækkefølgen af ​​det opnåede informerede samtykke. Nøglen vil være tilgængelig på den generelle BKK-disk for ovennævnte efterforskere og indeholder det originale patientnummer (UMCG-nummer), studie-id-nummer (undersøgelses-ID) og undersøgelses-id for andre undersøgelser, patienten er involveret i.

   Dataindtastning vil være baseret på information fra Epic, Poliplus, ECHOPAC (til ekkokardiografi) eller Medis QMass (til MR). Blodprøverne vil blive opbevaret på undersøgelses-ID af det centrale laboratorium, og vurderinger af de blod-afledte biomarkører vil også blive udført af det centrale laboratorium. Blodresultater vil blive kommunikeret i henhold til undersøgelses-ID.

   Data vil blive opbevaret i det centrale laboratorium, indtil alle de forskellige assays er blevet kørt. Data opbevares 15 år efter endt studie. Betingelser for langsigtet dokumentopbevaring vil følge GCP, institutionelle og nationale retningslinjer.

2. Overvågning og kvalitetssikring: Overvågning vil finde sted i henhold til retningslinjerne i Research Toolbox på UMCG-intranet.
3. Årlig fremskridtsrapport: Sponsoren/investigatoren indsender en oversigt over forsøgets fremskridt til den akkrediterede METC én gang om året. Der vil blive givet oplysninger om datoen for medtagelsen af ​​det første forsøgsperson, antallet af inkluderede forsøgspersoner og antallet af forsøgspersoner, der har gennemført forsøget, alvorlige bivirkninger/alvorlige bivirkninger, andre problemer og ændringer.
4. Offentliggørelse og offentliggørelsespolitik: Denne prospektive undersøgelse vil blive registreret prospektivt på webstedet www.toetsingonline.nl og clintrail.gov.

Resultaterne af undersøgelsen vil blive offentliggjort uden forbehold på internationale konferencer og vil blive indsendt til offentliggørelse i internationale "peer-reviewed" videnskabelige tidsskrifter.

SIKKERHEDSRAPPORTERING:

1. Midlertidig stop af hensyn til emnesikkerheden:

   I henhold til WMO's § 10, stk. 4, suspenderer sponsor undersøgelsen, hvis der er tilstrækkelig grund til, at en fortsættelse af undersøgelsen vil bringe forsøgspersonens sundhed eller sikkerhed i fare. Sponsoren vil uden unødig forsinkelse underrette den akkrediterede METC om et midlertidigt stop inklusive årsagen til en sådan handling. Undersøgelsen vil blive suspenderet i afventning af en yderligere positiv beslutning fra den akkrediterede METC. Efterforskeren vil sørge for, at alle forsøgspersoner holdes orienteret.

2. Uønskede hændelser (AE'er) Rapportering eller registrering af uønskede hændelser er ikke relevant i denne observationelle opfølgningsundersøgelse.
3. Det aktuelle studie er et observationsstudie uden intervention i en population, der indeholder patienter med mulige SAE'er som følge af deres (medfødte) hjertesygdom. Derfor vil kun SAE'er som følge af ekstra blodudtagninger blive rapporteret af investigator til sponsoren uden unødig forsinkelse efter at have fået kendskab til begivenhederne.

Sponsoren vil rapportere SAE'er, der er et resultat af ekstra blodabstinenser via webportalen ToetsingOnline til den akkrediterede METC, der godkendte protokollen, inden for 7 dage efter første kendskab til SAE'er, der resulterer i døden eller er livstruende efterfulgt af en periode på maksimalt 8 dage til at færdiggøre den indledende foreløbige rapport. Alle andre SAE'er, relateret til ekstra blodabstinenser, vil blive rapporteret inden for en periode på maksimalt 15 dage efter, at sponsoren har første kendskab til de alvorlige bivirkninger.

BEREGNING AF PRØVESTØRRELSE: I denne undersøgelse vil efterforskerne gerne identificere blod-afledte biomarkører for højre ventrikelsygdom i CHD og PAH. I denne stikprøvestørrelsesberegning skal efterforskerne tage højde for alle kendte referencer for de biomarkører, der skal testes, og at niveauerne af biomarkørerne kan variere med hensyn til alder og køn. Tidligere forskning bekræftede lavere niveauer af specifikke biomarkører hos børn sammenlignet med voksne. Publicerede resultater vedrører for det meste signifikante resultater med hensyn til klinisk syge versus klinisk tilpassede patienter. Efterforskerne vil gerne se på sammenhængen mellem niveauet af blodafledte biomarkører og RV-funktion. Baseret på de publicerede resultater med hensyn til biomarkører i CHD, burde en korrelationskoefficient på (-)0,3 være tilstrækkelig. TAPSE, køn og alder er inkluderet som prædiktorvariable. Med et godt forudsigelsesniveau vil dette give en stikprøvestørrelse på 380.

STATISTISK ANALYSEPLAN: For det tværsnitsmæssige primære endepunkt vil efterforskerne analysere korrelationerne mellem niveauet af serumbiomarkør med RV-funktion (defineret som den ekkokardiografiske måling TAPSE), ved hjælp af Spearman partielle korrelationsanalyser, rå og justeret for alder og køn. Efterfølgende vil lineær regressionsanalyse blive brugt til yderligere at udforske forholdet mellem biomarkører med kontinuerlig RV-funktion. Dette vil blive gjort ved baseline og efter et år.

Til de eksplorative mål vil stabiliteten af ​​biomarkører i tid blive vurderet ved hjælp af intraklasse korrelationskoefficienter. Gentagne målinger lineære blandede modelteknikker vil blive anvendt til at udforske ændringer af biomarkører og højre ventrikelfunktion i tid, hvor patienter vil blive indtastet som den tilfældige komponent af den blandede model. Binær eller multinominel logistisk regressionsanalyse vil blive brugt til at vurdere sammenhængen mellem biomarkører og RV funktionsnedsættelse.

Kaplan Meier og Cox regressionsanalyse vil blive udført for at sammenligne (transplantationsfri) overlevelse af patienter med høje eller lave baseline biomarkører og for at udforske biomarkørernes forudsigende værdi på klinisk resultat.

Ikke normalfordelte kontinuerte variabler (f. biomarkører med skæv fordeling) vil, hvis det er relevant, blive log-transformeret, inden de indgår i regressionsmodellerne.