Biomarcadores em Doença Cardíaca Congênita Pediátrica e HAP

OBJETIVOS:

Objetivo primário:

O objetivo primário é investigar transversalmente (no início e após um ano) a associação entre vários biomarcadores derivados do sangue emergentes e função ventricular direita (VD): definida como excursão sistólica do plano anular tricúspide (TAPSE) medida com ecocardiografia, em crianças com (uma história de) um ventrículo direito anormalmente carregado, com volume e/ou pressão carregado, associado a CHD e/ou HAP.

PRAZO: Linha de base e após um ano.

Objetivo Secundário:

Além disso, os investigadores pretendem explorar:

• A estabilidade, alterações longitudinais dinâmicas (induzidas pelo tratamento) desses biomarcadores e sua associação com a função RV (definida como TAPSE).
• O valor preditivo desses biomarcadores medidos na linha de base em relação a vários parâmetros de funcionamento RV clinicamente relevantes (TAPSE, RV-Alteração de área fracionada, RV-Encurtamento fracionário e função RV avaliada com visão) no acompanhamento de longo prazo.
• O valor preditivo desses biomarcadores em relação ao resultado clínico definido como o composto de mortalidade, hospitalização e/ou transplante de coração/pulmão.

POPULAÇÃO DE ESTUDO: Todos os pacientes com (uma história de) um ventrículo direito anormalmente carregado associado a CHD e/ou HAP que são acompanhados no Centro de Doenças Cardíacas Congênitas - University Medical Center Groningen (CHH-UMCG) de 01-12-2017 serão ser abordado por carta e telefone para ser incluído.

PROCEDIMENTOS DE ESTUDO:

1. O estudo é apresentado ao paciente e seus pais/representantes legais por carta e telefone. Quando o paciente ou seus pais/representantes legais estiverem interessados, o pesquisador solicitará que eles assinem o termo de consentimento livre e esclarecido. Quando o paciente for admitido na enfermaria clínica ou vier para sua consulta ambulatorial, o pesquisador verificará se o consentimento informado foi dado. Se o consentimento informado tiver sido dado e o paciente atender aos critérios de inclusão, ele/ela será incluído no estudo.

2. Procedimentos de estudo em relação à comparação primária:

   A ecocardiografia será realizada em todos os pacientes incluídos (100%) no contexto do tratamento padrão. A coleta de sangue no contexto do tratamento padrão ou para fins de estudo adicional será realizada em todos os pacientes incluídos (100%).

3. Procedimentos do estudo (todos realizados no contexto de cuidados padrão) com relação a comparações secundárias: A mortalidade será avaliada em todos os pacientes (±100%). A classe funcional será claramente documentada na maioria dos pacientes incluídos (±80%). A ressonância magnética será realizada em uma subpopulação de pacientes incluídos (±50%). O TCPE será realizado em uma subpopulação de pacientes incluídos (±40%). A DTC6 será realizada em uma subpopulação de pacientes incluídos (±30%).

RETIRADA DE PARTICIPANTES INDIVIDUAIS: Os sujeitos podem deixar o estudo a qualquer momento por qualquer motivo, se assim o desejarem, sem quaisquer consequências. O investigador pode decidir retirar um sujeito do estudo por razões médicas urgentes.

SUBSTITUIÇÃO DE SUJEITOS INDIVIDUAIS APÓS A RETIRADA: A desistência antes do primeiro ponto de tempo resultará em exclusão. A retirada após o primeiro ponto de tempo resultará em um tamanho de amostra menor em relação ao acompanhamento, mas os dados ainda serão usados ​​para os pontos de tempo disponíveis.

INTERRUPÇÃO PREMATURA: a interrupção prematura não tem influência nos pacientes.

ASPECTOS ADMINISTRATIVOS, ACOMPANHAMENTO E PUBLICAÇÃO:

1. Neste estudo, os dados serão codificados de acordo com uma chave protegida no disco geral do Hospital Infantil Beatrix (BKK). Os dados serão coletados em RedCap ou Utopia, que atendem aos requisitos de segurança de acordo com a legislação descrita pela BROK e UMCG.

   Todos os pacientes incluídos receberão um número de identificação do estudo: BioCHD001, BioCHD002, etc. A ordem será na ordem do consentimento informado obtido. A chave estará disponível no disco BKK geral para os investigadores mencionados acima e contém o número original do paciente (número UMCG), número de identificação do estudo (ID do estudo) e número de identificação do estudo de outros estudos nos quais o paciente está envolvido.

   A entrada de dados será baseada em informações da Epic, Poliplus, ECHOPAC (para ecocardiografia) ou Medis QMass (para MRI). As amostras de sangue serão armazenadas no ID do estudo pelo laboratório central e as avaliações dos biomarcadores derivados do sangue também serão realizadas pelo laboratório central. Os resultados de sangue serão comunicados de acordo com a identificação do estudo.

   Os dados serão armazenados no laboratório central até que todos os diferentes ensaios tenham sido executados. Os dados serão mantidos 15 anos após o final do estudo. As condições para armazenamento de documentos a longo prazo seguirão as diretrizes GCP, institucionais e nacionais.

2. Monitoramento e Garantia de Qualidade: O monitoramento ocorrerá de acordo com as diretrizes da Research Toolbox na UMCG-intranet.
3. Relatório anual de progresso: O patrocinador/investigador enviará um resumo do progresso do estudo ao METC credenciado uma vez por ano. Serão fornecidas informações sobre a data de inclusão do primeiro participante, o número de participantes incluídos e o número de participantes que concluíram o estudo, eventos adversos graves/reações adversas graves, outros problemas e alterações.
4. Divulgação pública e política de publicação: Este estudo prospectivo será registrado prospectivamente no site www.toetsingonline.nl e clintrail.gov.

Os resultados do estudo serão publicados sem reservas em conferências internacionais e serão submetidos para publicação em revistas científicas internacionais "revisadas por pares".

RELATÓRIO DE SEGURANÇA:

1. Interrupção temporária por motivos de segurança do assunto:

   De acordo com a seção 10, subseção 4, da OMM, o patrocinador suspenderá o estudo se houver motivos suficientes para que a continuação do estudo comprometa a saúde ou a segurança do participante. O patrocinador notificará o METC credenciado sem demora indevida sobre uma interrupção temporária, incluindo o motivo de tal ação. O estudo será suspenso enquanto se aguarda uma nova decisão positiva do METC credenciado. O investigador cuidará para que todos os participantes sejam mantidos informados.

2. Eventos adversos (EAs) A notificação ou registro de eventos adversos não é aplicável neste estudo observacional de acompanhamento.
3. O estudo atual é um estudo observacional, sem intervenção, de acompanhamento em uma população que contém pacientes com possíveis SAEs como resultado de sua doença cardíaca (congênita). Portanto, apenas SAEs resultantes de coletas de sangue extra serão relatados pelo investigador ao patrocinador sem demora indevida após obter conhecimento dos eventos.

O patrocinador relatará os SAEs resultantes da retirada extra de sangue por meio do portal da web ToetsingOnline ao METC credenciado que aprovou o protocolo, dentro de 7 dias após o primeiro conhecimento de SAEs que resultam em morte ou ameaçam a vida, seguidos por um período máximo de de 8 dias para completar o relatório preliminar inicial. Todos os outros SAEs, relacionados à retirada de sangue extra, serão relatados no prazo máximo de 15 dias após o patrocinador ter conhecimento dos eventos adversos graves.

CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA: Neste estudo, os investigadores gostariam de identificar biomarcadores derivados do sangue para doença ventricular direita em CHD e HAP. Neste cálculo do tamanho da amostra, os investigadores devem levar em consideração todas as referências conhecidas dos biomarcadores a serem testados e que os níveis dos biomarcadores podem diferir em relação à idade e sexo. Pesquisas anteriores confirmaram níveis mais baixos de biomarcadores específicos em crianças em comparação com adultos. Os resultados publicados referem-se principalmente a resultados significativos em relação a pacientes clinicamente doentes versus pacientes clinicamente adaptados. Os investigadores gostariam de observar a correlação entre o nível de biomarcadores derivados do sangue e a função do VD. Com base nos resultados publicados em relação aos biomarcadores em CHD, um coeficiente de correlação de (-)0,3 deve ser suficiente. TAPSE, gênero e idade são incluídos como variáveis ​​preditoras. Com um bom nível de previsão, isso dará um tamanho de amostra de 380.

PLANO DE ANÁLISE ESTATÍSTICA: Para o desfecho primário transversal, os investigadores analisarão as correlações do nível do biomarcador sérico com a função RV (definida como medida ecocardiográfica TAPSE), usando análises de correlação parcial de Spearman, brutas e ajustadas para idade e sexo. Posteriormente, a análise de regressão linear será usada para explorar ainda mais a relação entre biomarcadores com função contínua do VD. Isso será feito na linha de base e após um ano.

Para os objetivos exploratórios, a estabilidade dos biomarcadores no tempo será avaliada usando coeficientes de correlação intraclasse. Técnicas de modelo linear misto de medidas repetidas serão aplicadas para explorar mudanças de biomarcadores e função ventricular direita no tempo em que os pacientes serão inseridos como o componente aleatório de o modelo misto. A análise de regressão logística binária ou multinominal será utilizada para avaliar a relação entre os biomarcadores e o comprometimento da função do VD.

A análise de regressão de Kaplan Meier e Cox será realizada para comparar a sobrevida (livre de transplante) de pacientes com biomarcadores basais altos ou baixos e para explorar o valor preditivo dos biomarcadores no resultado clínico.

Variáveis ​​contínuas não normalmente distribuídas (por exemplo, biomarcadores com distribuição assimétrica) serão, se apropriado, log-transformados, antes da inclusão nos modelos de regressão.