小儿先天性心脏病和 PAH 的生物标志物

目标：

主要目标：

主要目标是横断面调查（在基线和一年后）各种新出现的血液衍生生物标志物与右心室 (RV) 功能之间的关联：定义为儿童超声心动图测量的三尖瓣环平面收缩期偏移 (TAPSE)具有与 CHD 和/或 PAH 相关的异常负荷、容积和/或压力负荷（的病史）。

时间范围：基线和一年后。

次要目标：

此外，研究人员旨在探索：

• 这些生物标志物的稳定性、动态（治疗诱导的）纵向变化及其与 RV 功能（定义为 TAPSE）的关联。
• 在长期随访中，这些生物标志物在基线时测量的各种临床相关受损 RV 功能参数（TAPSE、RV-​​面积变化、RV-缩短分数和通过目测评估的 RV 功能）的预测值。
• 这些生物标志物对临床结果的预测价值定义为死亡率、住院率和/或心/肺移植的综合。

研究人群：从 2017 年 1 月 12 日起在先天性心脏病中心 - 格罗宁根大学医学中心 (CHH-UMCG) 接受随访的所有右心室负荷异常（病史）且与 CHD 和/或 PAH 相关的患者将通过信件和电话联系将被包括在内。

研究程序：

1. 通过信函和电话向患者及其父母/法定代理人介绍本研究。 当患者或其父母/法定代表人有兴趣时，研究者会要求他们签署知情同意书。 当患者入住临床病房或前来门诊就诊时，研究人员将检查是否已获得知情同意。 如果获得知情同意并且患者符合纳入标准，他/她将被纳入研究。

2. 关于主要比较的研究程序：

   将在标准护理的情况下对所有纳入的患者 (100%) 进行超声心动图检查。 将在所有纳入的患者 (100%) 中进行标准护理或额外研究目的的抽血。

3. 关于二次比较的研究程序（全部在标准护理的背景下执行）：将评估所有患者的死亡率（±100%）。将清楚地记录大多数纳入患者的功能等级（±80%）。将进行 MRI在包括患者的亚群 (±50%) 中。CPET 将在包括患者的亚群 (±40%) 中进行。 6MWD 将在包括患者 (±30%) 的亚群中进行。

个别受试者的退出：受试者可以随时出于任何原因退出研究，如果他们愿意这样做而不会产生任何后果。 出于紧急医疗原因，研究者可以决定让受试者退出研究。

退出后个别主题的更换：在第一个时间点之前退出将导致排除。 在第一个时间点之后退出将导致跟进的样本量较小，但数据仍将用于可用时间点。

提前终止：提前终止对患者没有影响。

行政方面、监测和公布：

1. 在这项研究中，数据将根据 Beatrix 儿童医院 (BKK) 磁盘上受保护的密钥进行编码。 数据将在 RedCap 或 Utopia 中收集，根据 BROK 和 UMCG 描述的法规，它们都满足安全要求。

   所有纳入的患者都将获得一个研究识别号：BioCHD001、BioCHD002 等。 顺序将按照获得知情同意书的顺序进行。 密钥将在上述研究人员的通用 BKK 磁盘上提供，并包含原始患者编号 (UMCG-number)、研究标识号 (study ID) 以及患者参与的其他研究的研究标识号。

   数据输入将基于来自 Epic、Poliplus、ECHOPAC（用于超声心动图）或 Medis QMass（用于 MRI）的信息。 血液样本将由中央实验室存储在研究 ID 上，血液衍生生物标志物的评估也将由中央实验室进行。 将根据研究 ID 传达血液结果。

   数据将存储在中央实验室，直到运行完所有不同的化验。 数据将在研究结束后保存 15 年。 长期文件存储的条件将遵循 GCP、机构和国家指南。

2. 监控和质量保证：监控将根据 UMCG-intranet 上研究工具箱中的指南进行。
3. 年度进展报告：发起人/研究者将每年向经认可的 METC 提交一次试验进展摘要。 将提供有关第一个受试者的纳入日期、纳入的受试者数量和已完成试验的受试者数量、严重不良事件/严重不良反应、其他问题和修正案的信息。
4. 公开披露和出版政策：这项前瞻性研究将在网站 www.toetsingonline.nl 上进行前瞻性注册 和 clintrail.gov。

研究结果将在国际会议上毫无保留地发表，并将提交发表在国际“同行评审”的科学期刊上。

安全报告：

1. 出于受试者安全的原因暂时停止：

   根据 WMO 第 10 条第 4 款，如果有充分理由表明继续研究会危及受试者的健康或安全，则主办方将暂停研究。 赞助商将立即通知经认可的 METC 临时停止，包括采取此类行动的原因。 该研究将暂停，等待经认可的 METC 做出进一步的积极决定。 调查员会注意让所有受试者了解情况。

2. 不良事件 (AE) 不良事件的报告或记录不适用于本观察性随访研究。
3. 目前的研究是一项观察性、非干预性的后续研究，研究对象包括可能因（先天性）心脏病而出现严重不良事件的患者。 因此，只有额外抽血导致的 SAE 才会由研究者在了解事件后立即报告给申办者，而不会无故拖延。

申办者将在首次了解导致死亡或危及生命的 SAE 的 7 天内，通过门户网站 ToetsingOnline 向批准该方案的认可 METC 报告额外抽血导致的 SAE，然后是最长期限8 天内完成初步初步报告。 与额外抽血相关的所有其他 SAE 将在申办者首次了解严重不良事件后最多 15 天内报告。

样本量计算：在这项研究中，研究人员希望确定 CHD 和 PAH 患者右心室疾病的血液衍生生物标志物。 在此样本量计算中，研究人员必须考虑待测生物标志物的所有已知参考，并且生物标志物的水平可能因年龄和性别而异。 先前的研究证实，与成人相比，儿童的特定生物标志物水平较低。 已发表的结果主要涉及临床疾病患者与临床适应患者的显着结果。 研究人员希望了解血液衍生生物标志物水平与 RV 功能之间的相关性。 根据已发表的关于先心病生物标志物的结果，(-)0.3 的相关系数应该足够了。 TAPSE、性别和年龄被列为预测变量。 具有良好的预测水平，这将给出 380 的样本大小。

统计分析计划：对于横断面的主要终点，研究人员将使用 Spearman 偏相关分析，粗略并针对年龄和性别进行调整，分析血清生物标志物水平与 RV 功能（定义为超声心动图测量 TAPSE）之间的相关性。 随后，将使用线性回归分析进一步探索生物标志物与连续 RV 功能之间的关系。 这将在基线和一年后完成。

对于探索性目标，将使用组内相关系数评估生物标志物在时间上的稳定性。将应用重复测量线性混合模型技术来探索生物标志物和右心室功能在时间上的变化，其中患者将作为随机成分输入混合模型。 二元或多项逻辑回归分析将用于评估生物标志物与 RV 功能损伤之间的关系。

将进行 Kaplan Meier 和 Cox 回归分析，以比较具有高或低基线生物标志物的患者（无移植）存活率，并探索生物标志物对临床结果的预测价值。

非正态分布的连续变量（例如 具有偏态分布的生物标志物）将在适当情况下在纳入回归模型之前进行对数转换。