Biomarker bei angeborenen Herzfehlern bei Kindern und PAH

ZIELE:

Hauptziel:

Das primäre Ziel ist die Querschnittsuntersuchung (zu Studienbeginn und nach einem Jahr) des Zusammenhangs zwischen verschiedenen neu auftretenden aus dem Blut stammenden Biomarkern und der Funktion des rechten Ventrikels (RV): definiert als systolische Exkursion der trikuspidalen Ringebene (TAPSE), gemessen mit Echokardiographie, bei Kindern mit (einer Vorgeschichte von) einem abnormal belasteten, volumen- und/oder druckbelasteten rechten Ventrikel im Zusammenhang mit KHK und/oder PAH.

ZEITRAHMEN: Baseline und nach einem Jahr.

Sekundäres Ziel:

Darüber hinaus wollen die Ermittler Folgendes untersuchen:

• Die Stabilität, dynamische (behandlungsinduzierte) Längsveränderungen dieser Biomarker und ihre Assoziation mit der RV-Funktion (definiert als TAPSE).
• Der prädiktive Wert dieser Biomarker, gemessen zu Studienbeginn, im Hinblick auf verschiedene klinisch relevante Parameter der eingeschränkten RV-Funktion (TAPSE, RV-Fraktionsflächenveränderung, RV-Fraktionsverkürzung und RV-Funktion, bewertet mit Eyeballing) bei Langzeit-Follow-up.
• Der prädiktive Wert dieser Biomarker im Hinblick auf das klinische Ergebnis, definiert als die Kombination aus Mortalität, Krankenhausaufenthalt und/oder Herz-/Lungentransplantation.

STUDIENPOPULATION: Alle Patienten mit (einer Vorgeschichte) einer abnorm belasteten rechten Herzkammer im Zusammenhang mit KHK und/oder PAH, die vom 01.12.2017 im Zentrum für angeborene Herzfehler – Universitätsklinikum Groningen (CHH-UMCG) nachuntersucht werden per Brief und Telefon angesprochen werden, um aufgenommen zu werden.

STUDIENVERFAHREN:

1. Die Studie wird dem Patienten und seinen Eltern/gesetzlichen Vertretern schriftlich und telefonisch vorgestellt. Wenn der Patient oder seine Eltern/gesetzlichen Vertreter interessiert sind, wird der Forscher sie bitten, Einverständniserklärungen zu unterschreiben. Wenn der Patient auf die klinische Station aufgenommen wird oder zu seiner/ihrer Ambulanz kommt, prüft der Forscher, ob eine Einverständniserklärung vorliegt. Wenn die Einwilligung nach Aufklärung erteilt wurde und der Patient die Einschlusskriterien erfüllt, wird er/sie in die Studie aufgenommen.

2. Studienablauf zum Primärvergleich:

   Eine Echokardiographie wird bei allen eingeschlossenen Patienten (100 %) im Rahmen der Standardversorgung durchgeführt. Blutentnahmen im Rahmen der Standardversorgung oder zu zusätzlichen Studienzwecken werden bei allen eingeschlossenen Patienten (100 %) durchgeführt.

3. Studienverfahren (alle durchgeführt im Kontext der Standardversorgung) in Bezug auf sekundäre Vergleiche: Die Mortalität wird bei allen Patienten bewertet (±100 %). Die Funktionsklasse wird bei den meisten eingeschlossenen Patienten eindeutig dokumentiert (± 80 %). Es wird eine MRT durchgeführt in einer Subpopulation von eingeschlossenen Patienten (±50 %) CPET wird in einer Subpopulation von eingeschlossenen Patienten (±40 %) durchgeführt. 6MGT wird in einer Subpopulation durchgeführt, die Patienten umfasst (±30 %).

RÜCKTRITT EINZELNER TEILNEHMER: Die Teilnehmer können die Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen verlassen, wenn sie dies ohne Konsequenzen wünschen. Der Prüfarzt kann beschließen, einen Probanden aus dringenden medizinischen Gründen aus der Studie zurückzuziehen.

ERSATZ EINZELNER FÄCHER NACH AUSTRITT: Ein Rücktritt vor dem ersten Zeitpunkt führt zum Ausschluss. Ein Rückzug nach dem ersten Zeitpunkt führt zu einer kleineren Stichprobengröße im Hinblick auf die Nachverfolgung, aber die Daten werden weiterhin für die verfügbaren Zeitpunkte verwendet.

VORZEITIGE BEENDIGUNG: Eine vorzeitige Beendigung hat keinen Einfluss auf die Patienten.

ADMINISTRATIVE ASPEKTE, ÜBERWACHUNG UND VERÖFFENTLICHUNG:

1. In dieser Studie werden die Daten nach einem geschützten Schlüssel auf der allgemeinen Beatrix-Kinderklinik (BKK)-Diskette kodiert. Daten werden in RedCap oder Utopia gesammelt, die beide die Sicherheitsanforderungen gemäß den von BROK und UMCG beschriebenen Gesetzen erfüllen.

   Alle eingeschlossenen Patienten erhalten eine Studienidentifikationsnummer: BioCHD001, BioCHD002 usw. Die Reihenfolge wird in der Reihenfolge der erhaltenen informierten Zustimmung sein. Der Schlüssel wird auf der allgemeinen BKK-Diskette für die oben genannten Prüfer erhältlich sein und enthält die ursprüngliche Patientennummer (UMCG-Nummer), Studienidentifikationsnummer (Studien-ID) und Studienidentifikationsnummer anderer Studien, an denen der Patient beteiligt ist.

   Die Dateneingabe basiert auf Informationen von Epic, Poliplus, ECHOPAC (für Echokardiographie) oder Medis QMass (für MRT). Die Blutproben werden vom Zentrallabor auf der Studien-ID aufbewahrt und die Auswertungen der aus dem Blut gewonnenen Biomarker werden ebenfalls vom Zentrallabor durchgeführt. Die Blutergebnisse werden gemäß der Studien-ID mitgeteilt.

   Die Daten werden im Zentrallabor gespeichert, bis alle verschiedenen Assays durchgeführt wurden. Die Daten werden 15 Jahre nach Studienende aufbewahrt. Die Bedingungen für die langfristige Aufbewahrung von Dokumenten richten sich nach GCP, institutionellen und nationalen Richtlinien.

2. Überwachung und Qualitätssicherung: Die Überwachung erfolgt gemäß den Richtlinien in der Research Toolbox im UMCG-Intranet.
3. Jährlicher Fortschrittsbericht: Der Sponsor/Prüfer reicht einmal jährlich eine Zusammenfassung des Fortschritts der Studie beim akkreditierten METC ein. Es werden Informationen zum Datum der Aufnahme des ersten Probanden, zur Anzahl der eingeschlossenen Probanden und zur Anzahl der Probanden, die die Studie abgeschlossen haben, zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen/schwerwiegenden Nebenwirkungen, anderen Problemen und Änderungen bereitgestellt.
4. Offenlegungs- und Veröffentlichungspolitik: Diese prospektive Studie wird prospektiv auf der Website www.toetsingonline.nl registriert und clintrail.gov.

Die Ergebnisse der Studie werden vorbehaltlos auf internationalen Konferenzen veröffentlicht und zur Veröffentlichung in internationalen „peer-reviewed“ wissenschaftlichen Zeitschriften eingereicht.

SICHERHEITSMELDUNG:

1. Vorübergehende Einstellung aus Gründen der Personensicherheit:

   Gemäß § 10 Abs. 4 WMO setzt der Sponsor die Studie aus, wenn hinreichende Gründe dafür vorliegen, dass die Fortsetzung der Studie die Gesundheit oder Sicherheit der Probanden gefährden wird. Der Sponsor wird das akkreditierte METC unverzüglich über eine vorübergehende Einstellung unter Angabe des Grundes für eine solche Maßnahme informieren. Die Studie wird bis zu einer weiteren positiven Entscheidung des akkreditierten METC ausgesetzt. Der Ermittler wird dafür sorgen, dass alle Probanden auf dem Laufenden gehalten werden.

2. Unerwünschte Ereignisse (AEs) Das Melden oder Aufzeichnen von unerwünschten Ereignissen ist in dieser beobachtenden Nachbeobachtungsstudie nicht zutreffend.
3. Die aktuelle Studie ist eine beobachtende, nicht-interventionelle Folgestudie in einer Population, die Patienten mit möglichen SUE als Folge ihrer (angeborenen) Herzerkrankung enthält. Daher werden nur SUEs, die aus zusätzlichen Blutentnahmen resultieren, vom Prüfarzt unverzüglich nach Kenntnis der Ereignisse an den Sponsor gemeldet.

Der Sponsor meldet die SUEs, die das Ergebnis einer zusätzlichen Blutentnahme über das Webportal ToetsingOnline sind, dem akkreditierten METC, das das Protokoll genehmigt hat, innerhalb von 7 Tagen nach dem ersten Bekanntwerden von SUEs, die zum Tod führen oder lebensbedrohlich sind, gefolgt von einem Zeitraum von maximal von 8 Tagen, um den ersten vorläufigen Bericht fertigzustellen. Alle anderen SUE im Zusammenhang mit einer zusätzlichen Blutentnahme werden innerhalb eines Zeitraums von maximal 15 Tagen gemeldet, nachdem der Sponsor erstmals von den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen Kenntnis erlangt hat.

BERECHNUNG DER PROBENGRÖSSE: In dieser Studie möchten die Forscher aus dem Blut stammende Biomarker für rechtsventrikuläre Erkrankungen bei KHK und PAH identifizieren. Bei dieser Berechnung des Stichprobenumfangs müssen die Prüfer alle bekannten Referenzen der zu testenden Biomarker berücksichtigen und dass die Werte der Biomarker in Bezug auf Alter und Geschlecht unterschiedlich sein können. Frühere Untersuchungen bestätigten niedrigere Konzentrationen spezifischer Biomarker bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen. Die veröffentlichten Ergebnisse betreffen hauptsächlich signifikante Ergebnisse in Bezug auf klinisch kranke versus klinisch angepasste Patienten. Die Forscher würden gerne die Korrelation zwischen dem Niveau der aus dem Blut stammenden Biomarker und der RV-Funktion untersuchen. Basierend auf den veröffentlichten Ergebnissen in Bezug auf Biomarker bei KHK sollte ein Korrelationskoeffizient von (-)0,3 ausreichend sein. Als Prädiktorvariablen gehen TAPSE, Geschlecht und Alter ein. Bei einem guten Vorhersageniveau ergibt dies eine Stichprobengröße von 380.

STATISTISCHER ANALYSEPLAN: Für den querschnittlich primären Endpunkt analysieren die Prüfärzte die Korrelationen des Serumbiomarkerspiegels mit der RV-Funktion (definiert als die echokardiographische Messung TAPSE) unter Verwendung von partiellen Korrelationsanalysen nach Spearman, grob und alters- und geschlechtsbereinigt. Anschließend wird eine lineare Regressionsanalyse verwendet, um die Beziehung zwischen Biomarkern mit kontinuierlicher RV-Funktion weiter zu untersuchen. Dies erfolgt zu Beginn und nach einem Jahr.

Für die explorativen Ziele wird die zeitliche Stabilität von Biomarkern unter Verwendung von Intraklassen-Korrelationskoeffizienten bewertet. Lineare gemischte Modelltechniken mit wiederholten Messungen werden angewendet, um Änderungen von Biomarkern und rechtsventrikulärer Funktion in der Zeit zu untersuchen, in die Patienten als zufällige Komponente eingegeben werden das Mischmodell. Eine binäre oder multinominale logistische Regressionsanalyse wird verwendet, um die Beziehung zwischen Biomarkern und Beeinträchtigung der RV-Funktion zu bewerten.

Eine Regressionsanalyse nach Kaplan Meier und Cox wird durchgeführt, um das (transplantationsfreie) Überleben von Patienten mit hohen oder niedrigen Ausgangs-Biomarkern zu vergleichen und den prädiktiven Wert von Biomarkern auf das klinische Ergebnis zu untersuchen.

Nicht normalverteilte stetige Variablen (z.B. Biomarker mit schiefer Verteilung) werden gegebenenfalls log-transformiert, bevor sie in die Regressionsmodelle aufgenommen werden.