Biomarkers bij pediatrische aangeboren hartaandoeningen en PAH

DOELSTELLINGEN:

Hoofddoel:

Het primaire doel is om cross-sectioneel (bij aanvang en na één jaar) de associatie tussen verschillende opkomende biomarkers uit bloed en rechter ventrikel (RV) functie te onderzoeken: gedefinieerd als tricuspidalis ringvormige systolische excursie (TAPSE) gemeten met echocardiografie, bij kinderen met (een voorgeschiedenis van) een abnormaal belaste, volume- en/of drukbelaste rechterventrikel geassocieerd met CHD en/of PAH.

TIJDSCHEMA: Baseline en na een jaar.

Secundaire doelstelling:

Verder willen de onderzoekers onderzoeken:

• De stabiliteit, dynamische (door behandeling geïnduceerde) longitudinale veranderingen van deze biomarkers en hun associatie met RV-functie (gedefinieerd als TAPSE).
• De voorspellende waarde van deze biomarkers, gemeten bij baseline met betrekking tot verschillende klinisch relevante parameters van gestoorde RV-functie (TAPSE, RV-Fractionele gebiedsverandering, RV-Fractionele verkorting en RV-functie beoordeeld met eyeballing) bij langdurige follow-up.
• De voorspellende waarde van deze biomarkers met betrekking tot de klinische uitkomst gedefinieerd als de samenstelling van sterfte, ziekenhuisopname en/of hart-/longtransplantatie.

STUDIEPOPULATIE: Alle patiënten met (een voorgeschiedenis van) een abnormaal belaste rechter hartkamer geassocieerd met CHD en/of PAH die vanaf 01-12-2017 worden gevolgd in het Centrum voor Congenitale Hartziekten - Universitair Medisch Centrum Groningen (CHH-UMCG) per brief en telefonisch benaderd worden om opgenomen te worden.

STUDIEPROCEDURES:

1. Het onderzoek wordt per brief en telefonisch aan de patiënt en zijn/haar ouders/wettelijke vertegenwoordigers voorgesteld. Wanneer de patiënt of zijn/haar ouders/wettelijke vertegenwoordigers geïnteresseerd zijn, zal de onderzoeker hen vragen geïnformeerde toestemmingspapieren te ondertekenen. Bij opname op de klinische afdeling of polikliniekbezoek zal de onderzoeker controleren of er sprake is van geïnformeerde toestemming. Als geïnformeerde toestemming is gegeven en de patiënt voldoet aan de inclusiecriteria, wordt hij/zij opgenomen in het onderzoek.

2. Studieprocedures met betrekking tot primaire vergelijking:

   Echocardiografie zal worden uitgevoerd bij alle geïncludeerde patiënten (100%) in de context van standaardzorg. Bloedafname in het kader van standaardzorg of aanvullende studiedoeleinden zal worden uitgevoerd bij alle geïncludeerde patiënten (100%).

3. Onderzoeksprocedures (allemaal uitgevoerd in de context van standaardzorg) met betrekking tot secundaire vergelijkingen: Mortaliteit zal worden beoordeeld bij alle patiënten (±100%). Functionele klasse zal duidelijk worden gedocumenteerd bij de meeste geïncludeerde patiënten (±80%). Er zal een MRI worden uitgevoerd in een subpopulatie van geïncludeerde patiënten (±50%). CPET wordt uitgevoerd in een subpopulatie van geïncludeerde patiënten (±40%). 6MWD zal worden uitgevoerd bij een subpopulatie van patiënten (±30%).

TERUGTREKKING VAN INDIVIDUELE ONDERWERPEN: Proefpersonen kunnen het onderzoek op elk moment en om welke reden dan ook verlaten als ze dat willen, zonder enige gevolgen. De onderzoeker kan om dringende medische redenen besluiten een proefpersoon terug te trekken uit het onderzoek.

VERVANGING VAN INDIVIDUELE ONDERWERPEN NA TERUGTREKKING: Terugtrekking vóór het eerste tijdstip leidt tot uitsluiting. Intrekking na het eerste tijdstip zal resulteren in een kleinere steekproefomvang met betrekking tot de follow-up, maar de gegevens zullen nog steeds worden gebruikt voor de beschikbare tijdstippen.

VOORTIJDIGE BEËINDIGING: voortijdige beëindiging heeft geen invloed op de patiënten.

ADMINISTRATIEVE ASPECTEN, TOEZICHT EN PUBLICATIE:

1. In dit onderzoek worden de gegevens gecodeerd volgens een beveiligde sleutel op de algemene schijf van het Beatrix Kinderziekenhuis (BKK). Gegevens worden verzameld in RedCap of Utopia, die beide voldoen aan de beveiligingseisen volgens de wetgeving beschreven door BROK en UMCG.

   Alle geïncludeerde patiënten krijgen een studie-identificatienummer: BioCHD001, BioCHD002, enz. De volgorde is in de volgorde van de verkregen geïnformeerde toestemming. De sleutel zal beschikbaar zijn op de algemene BKK-schijf voor bovengenoemde onderzoekers en bevat het originele patiëntnummer (UMCG-nummer), studie-identificatienummer (studie-ID) en studie-identificatienummer van andere onderzoeken waarbij de patiënt betrokken is.

   De gegevensinvoer is gebaseerd op informatie van Epic, Poliplus, ECHOPAC (voor echocardiografie) of Medis QMass (voor MRI). De bloedmonsters worden door het centrale laboratorium op het studie-ID opgeslagen en ook de beoordelingen van de van bloed afgeleide biomarkers worden door het centrale laboratorium uitgevoerd. Bloedresultaten worden gecommuniceerd volgens studie-ID.

   De gegevens worden opgeslagen in het centrale laboratorium totdat alle verschillende assays zijn uitgevoerd. Gegevens worden 15 jaar na einde studie bewaard. De voorwaarden voor langdurige opslag van documenten volgen GCP, institutionele en nationale richtlijnen.

2. Monitoring en kwaliteitsborging : Monitoring vindt plaats volgens richtlijnen in Research Toolbox op UMCG-intranet.
3. Jaarlijkse voortgangsrapportage: De opdrachtgever/onderzoeker legt eenmaal per jaar een samenvatting van de voortgang van de proef voor aan de erkende METC. Er zal informatie worden verstrekt over de datum van opname van de eerste proefpersoon, het aantal proefpersonen dat is opgenomen en het aantal proefpersonen dat het onderzoek heeft voltooid, ernstige ongewenste voorvallen/ernstige bijwerkingen, andere problemen en wijzigingen.
4. Openbaarmakings- en publicatiebeleid: Dit prospectief onderzoek wordt prospectief geregistreerd op de website www.toetsingonline.nl en clintrail.gov.

De resultaten van de studie zullen zonder voorbehoud worden gepubliceerd op internationale conferenties en zullen worden voorgelegd aan internationale "peer-reviewed" wetenschappelijke tijdschriften.

VEILIGHEIDSRAPPORTAGE:

1. Tijdelijke stilstand i.v.m. vakveiligheid:

   Conform artikel 10 lid 4 WMO zal de opdrachtgever het onderzoek staken als er voldoende grond is dat voortzetting van het onderzoek de gezondheid of veiligheid van de proefpersoon in gevaar brengt. De opdrachtgever meldt een tijdelijke stopzetting met vermelding van de reden daarvan onverwijld aan de erkende METC. Het onderzoek wordt opgeschort in afwachting van een nader positief besluit van de erkende METC. De onderzoeker zorgt ervoor dat alle proefpersonen op de hoogte worden gehouden.

2. Bijwerkingen (AE's) Het melden of vastleggen van bijwerkingen is niet van toepassing in dit observationele vervolgonderzoek.
3. De huidige studie is een observationele, non-interventie, follow-up studie in een populatie die patiënten bevat met mogelijke SAE's als gevolg van hun (aangeboren) hartaandoening. Daarom zullen alleen SAE's die het gevolg zijn van extra bloedafnames zonder onnodige vertraging door de onderzoeker aan de sponsor worden gemeld nadat hij kennis heeft genomen van de gebeurtenissen.

De sponsor meldt de SAE's die het gevolg zijn van extra bloedafname via de webportal ToetsingOnline aan de geaccrediteerde METC die het protocol heeft goedgekeurd, binnen 7 dagen na eerste kennisname voor SAE's die de dood tot gevolg hebben of levensbedreigend zijn gevolgd door een periode van maximaal van 8 dagen om het eerste voorlopige rapport te voltooien. Alle andere SAE's, gerelateerd aan extra bloedafname, worden gemeld binnen een periode van maximaal 15 dagen nadat de sponsor voor het eerst kennis heeft genomen van de ernstige bijwerkingen.

STEEKPROEFGROOTTE BEREKENING: In deze studie willen de onderzoekers bloed-afgeleide biomarkers identificeren voor rechterventrikelziekte bij CHD en PAH. Bij deze berekening van de steekproefomvang moeten de onderzoekers rekening houden met alle bekende referenties van de te testen biomarkers en dat de niveaus van de biomarkers kunnen verschillen met betrekking tot leeftijd en geslacht. Eerder onderzoek bevestigde lagere niveaus van specifieke biomarkers bij kinderen in vergelijking met volwassenen. Gepubliceerde resultaten betreffen veelal significante resultaten met betrekking tot klinisch zieke versus klinisch aangepaste patiënten. De onderzoekers willen graag kijken naar de correlatie tussen het niveau van bloed-afgeleide biomarkers en RV-functie. Op basis van de gepubliceerde resultaten met betrekking tot biomarkers bij CHZ zou een correlatiecoëfficiënt van (-)0,3 voldoende moeten zijn. TAPSE, geslacht en leeftijd zijn opgenomen als voorspellende variabelen. Met een goed voorspellingsniveau geeft dit een steekproefomvang van 380.

STATISTISCH ANALYSEPLAN: Voor het transversale primaire eindpunt analyseren de onderzoekers de correlaties van het niveau van serumbiomarker met RV-functie (gedefinieerd als de echocardiografische meting TAPSE), met behulp van Spearman partiële correlatieanalyses, ruw en aangepast voor leeftijd en geslacht. Vervolgens zal lineaire regressieanalyse worden gebruikt om de relatie tussen biomarkers met continue RV-functie verder te onderzoeken. Dit gebeurt bij aanvang en na een jaar.

Voor de verkennende doelstellingen zal de stabiliteit van biomarkers in de tijd worden beoordeeld met behulp van intraclass-correlatiecoëfficiënten. Herhaalde metingen zullen lineaire gemengde modeltechnieken worden toegepast om veranderingen van biomarkers en rechterventrikelfunctie in de tijd te onderzoeken, waarbij patiënten worden ingevoerd als de willekeurige component van het gemengde model. Binaire of multinominale logistische regressieanalyse zal worden gebruikt om de relatie tussen biomarkers en RV-functiestoornis te beoordelen.

Kaplan Meier en Cox regressieanalyse zullen worden uitgevoerd om de (transplantatievrije) overleving van patiënten met hoge of lage baseline biomarkers te vergelijken en om de voorspellende waarde van biomarkers op de klinische uitkomst te onderzoeken.

Niet normaal verdeelde continue variabelen (bijv. biomarkers met scheve verdeling) zullen, indien van toepassing, log-getransformeerd worden, voorafgaand aan opname in de regressiemodellen.