Biomarcatori nella cardiopatia congenita pediatrica e PAH

OBIETTIVI:

Obiettivo primario:

L'obiettivo primario è quello di indagare in sezione trasversale (al basale e dopo un anno) l'associazione tra vari biomarcatori emergenti derivati ​​dal sangue e la funzione ventricolare destra (RV): definita come escursione sistolica sul piano anulare della tricuspide (TAPSE) misurata con l'ecocardiografia, nei bambini con (una storia di) un ventricolo destro caricato in modo anomalo, carico di volume e/o pressione, associato a CHD e/o PAH.

TEMPO: Basale e dopo un anno.

Obiettivo secondario:

Inoltre, gli investigatori mirano a esplorare:

• La stabilità, i cambiamenti longitudinali dinamici (indotti dal trattamento) di questi biomarcatori e la loro associazione con la funzione RV (definita come TAPSE).
• Il valore predittivo di questi biomarcatori misurati al basale in relazione a vari parametri di funzionamento del ventricolo destro compromessi clinicamente rilevanti (TAPSE, variazione dell'area frazionaria del ventricolo destro, accorciamento frazionario del ventricolo destro e funzione del ventricolo destro valutata con eyeballing) al follow-up a lungo termine.
• Il valore predittivo di questi biomarcatori per quanto riguarda l'esito clinico definito come il composito di mortalità, ospedalizzazione e/o trapianto di cuore/polmone.

POPOLAZIONE DELLO STUDIO: Tutti i pazienti con (una storia di) un ventricolo destro caricato in modo anomalo associato a CHD e/o PAH che sono seguiti presso il Center of Congenital Heart Disease - University Medical Center Groningen (CHH-UMCG) dal 01-12-2017 lo faranno essere contattato per lettera e telefono da includere.

PROCEDURE DI STUDIO:

1. Lo studio viene presentato al paziente e ai suoi genitori/rappresentanti legali tramite lettera e telefono. Quando il paziente oi suoi genitori/rappresentanti legali sono interessati, il ricercatore chiederà loro di firmare documenti di consenso informato. Quando il paziente viene ricoverato nel reparto clinico o verrà per la sua visita ambulatoriale il ricercatore verificherà se è stato dato il consenso informato. Se è stato dato il consenso informato e il paziente soddisfa i criteri di inclusione, sarà incluso nello studio.

2. Procedure di studio rispetto al confronto primario:

   L'ecocardiografia sarà eseguita in tutti i pazienti inclusi (100%) nel contesto delle cure standard. Il prelievo di sangue nel contesto delle cure standard o per scopi di studio aggiuntivi verrà eseguito in tutti i pazienti inclusi (100%).

3. Procedure di studio (tutte eseguite nel contesto di cure standard) rispetto ai confronti secondari: la mortalità sarà valutata in tutti i pazienti (± 100%). La classe funzionale sarà chiaramente documentata nella maggior parte dei pazienti inclusi (± 80%). Verrà eseguita la risonanza magnetica in una sottopopolazione di pazienti inclusi (±50%). Il CPET sarà eseguito in una sottopopolazione di pazienti inclusi (±40%). Il 6MWD sarà eseguito in una sottopopolazione di pazienti inclusi (±30%).

RITIRO DI SINGOLI SOGGETTI: I soggetti possono lasciare lo studio in qualsiasi momento per qualsiasi motivo se lo desiderano senza alcuna conseguenza. Lo sperimentatore può decidere di ritirare un soggetto dallo studio per motivi medici urgenti.

SOSTITUZIONE DI SINGOLI SOGGETTI DOPO LA RINUNCIA: La rinuncia prima del primo termine comporterà l'esclusione. Il ritiro dopo il primo punto temporale comporterà una dimensione del campione più piccola per quanto riguarda il follow-up, ma i dati verranno comunque utilizzati per i punti temporali disponibili.

INTERRUZIONE ANTICIPATA: l'interruzione anticipata non ha alcuna influenza sui pazienti.

ASPETTI AMMINISTRATIVI, MONITORAGGIO E PUBBLICAZIONE:

1. In questo studio i dati saranno codificati secondo una chiave protetta sul disco del General Beatrix Children's Hospital (BKK). I dati saranno raccolti in RedCap o Utopia, che soddisfano entrambi i requisiti di sicurezza secondo la legislazione descritta da BROK e UMCG.

   Tutti i pazienti inclusi riceveranno un numero di identificazione dello studio: BioCHD001, BioCHD002, ecc. L'ordine sarà nell'ordine del consenso informato ottenuto. La chiave sarà disponibile presso il disco BKK generale per i suddetti ricercatori e contiene il numero originale del paziente (numero UMCG), il numero di identificazione dello studio (ID dello studio) e il numero di identificazione dello studio di altri studi in cui il paziente è coinvolto.

   L'inserimento dei dati si baserà sulle informazioni di Epic, Poliplus, ECHOPAC (per l'ecocardiografia) o Medis QMass (per la risonanza magnetica). I campioni di sangue saranno conservati sull'ID dello studio dal laboratorio centrale e anche le valutazioni dei biomarcatori derivati ​​dal sangue saranno eseguite dal laboratorio centrale. I risultati del sangue saranno comunicati in base all'ID dello studio.

   I dati verranno archiviati nel laboratorio centrale fino a quando tutti i diversi test non saranno stati eseguiti. I dati saranno conservati per 15 anni dopo la fine degli studi. Le condizioni per l'archiviazione a lungo termine dei documenti seguiranno le GCP, le linee guida istituzionali e nazionali.

2. Monitoraggio e garanzia della qualità: il monitoraggio avverrà secondo le linee guida contenute nel Toolbox di ricerca sull'intranet UMCG.
3. Relazione annuale sullo stato di avanzamento: lo sponsor/ricercatore presenterà una sintesi dello stato di avanzamento della sperimentazione al METC accreditato una volta all'anno. Verranno fornite informazioni sulla data di inclusione del primo soggetto, numero di soggetti inclusi e numero di soggetti che hanno completato lo studio, eventi avversi gravi/reazioni avverse gravi, altri problemi e modifiche.
4. Divulgazione pubblica e politica di pubblicazione: questo studio prospettico sarà registrato in modo prospettico sul sito Web www.toetsingonline.nl e clintrail.gov.

I risultati dello studio saranno pubblicati senza riserve in occasione di conferenze internazionali e saranno sottoposti alla pubblicazione su riviste scientifiche internazionali "peer-reviewed".

SEGNALAZIONE SULLA SICUREZZA:

1. Sospensione temporanea per motivi di sicurezza del soggetto:

   In conformità alla sezione 10, comma 4, dell'OMM, lo sponsor sospenderà lo studio se vi sono motivi sufficienti per ritenere che la continuazione dello studio metta a repentaglio la salute o la sicurezza del soggetto. Lo sponsor notificherà senza indebito ritardo al METC accreditato l'interruzione temporanea, includendo il motivo di tale azione. Lo studio sarà sospeso in attesa di un'ulteriore decisione positiva da parte del METC accreditato. L'investigatore si prenderà cura che tutti i soggetti siano tenuti informati.

2. Eventi avversi (AE) La segnalazione o la registrazione di eventi avversi non è applicabile in questo studio osservazionale di follow-up.
3. L'attuale studio è uno studio osservazionale, non di intervento, di follow-up in una popolazione che contiene pazienti con possibili eventi avversi a seguito della loro cardiopatia (congenita). Pertanto, solo gli SAE derivanti da prelievi di sangue extra saranno segnalati dallo sperimentatore allo sponsor senza indebito ritardo dopo essere venuto a conoscenza degli eventi.

Lo sponsor segnalerà gli SAE che sono il risultato di un prelievo di sangue extra attraverso il portale web ToetsingOnline al METC accreditato che ha approvato il protocollo, entro 7 giorni dalla prima conoscenza per gli SAE che provocano la morte o sono in pericolo di vita, seguiti da un periodo di massimo di 8 giorni per completare il rapporto preliminare iniziale. Tutti gli altri eventi avversi gravi, correlati a prelievi extra di sangue, verranno segnalati entro un periodo massimo di 15 giorni dopo che lo sponsor è venuto a conoscenza per la prima volta degli eventi avversi gravi.

CALCOLO DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE: In questo studio i ricercatori vorrebbero identificare biomarcatori derivati ​​dal sangue per la malattia del ventricolo destro in CHD e PAH. In questo calcolo della dimensione del campione, i ricercatori devono tenere conto di tutti i riferimenti noti dei biomarcatori da testare e che i livelli dei biomarcatori potrebbero differire rispetto all'età e al sesso. Ricerche precedenti hanno confermato livelli più bassi di biomarcatori specifici nei bambini rispetto agli adulti. I risultati pubblicati riguardano risultati per lo più significativi rispetto a pazienti clinicamente malati rispetto a pazienti clinicamente adattati. I ricercatori vorrebbero esaminare la correlazione tra il livello di biomarcatori derivati ​​dal sangue e la funzione RV. Sulla base dei risultati pubblicati rispetto ai biomarcatori nella CHD, un coefficiente di correlazione di (-)0,3 dovrebbe essere sufficiente. TAPSE, sesso ed età sono inclusi come variabili predittive. Con un buon livello di previsione questo darà una dimensione del campione di 380.

PIANO DI ANALISI STATISTICA: Per l'endpoint primario trasversale, i ricercatori analizzeranno le correlazioni del livello del biomarcatore sierico con la funzione RV (definita come misurazione ecocardiografica TAPSE), utilizzando analisi di correlazione parziale di Spearman, grezze e aggiustate per età e sesso. Successivamente, l'analisi di regressione lineare verrà utilizzata per esplorare ulteriormente la relazione tra biomarcatori con funzione RV continua. Questo sarà fatto al basale e dopo un anno.

Per gli obiettivi esplorativi, la stabilità dei biomarcatori nel tempo sarà valutata utilizzando coefficienti di correlazione intraclasse. Verranno applicate tecniche di modelli misti lineari a misure ripetute per esplorare i cambiamenti dei biomarcatori e della funzione ventricolare destra nel tempo in cui i pazienti saranno inseriti come componente casuale di il modello misto. L'analisi di regressione logistica binaria o multinominale verrà utilizzata per valutare la relazione tra biomarcatori e compromissione della funzione RV.

Verrà eseguita l'analisi di regressione di Kaplan Meier e Cox per confrontare la sopravvivenza (senza trapianto) di pazienti con biomarcatori al basale alti o bassi e per esplorare il valore predittivo dei biomarcatori sull'esito clinico.

Variabili continue non normalmente distribuite (es. biomarcatori con distribuzione asimmetrica) saranno, se del caso, log-trasformati, prima dell'inclusione nei modelli di regressione.