Biomarkery we wrodzonych wadach serca i PAH u dzieci

CELE:

Podstawowy cel:

Głównym celem jest przekrojowe zbadanie (początkowo i po roku) związku między różnymi pojawiającymi się biomarkerami krwiopochodnymi a funkcją prawej komory (RV): definiowaną jako skurczowe wychylenie płaszczyzny pierścienia trójdzielnego (TAPSE) mierzone za pomocą echokardiografii u dzieci z (w wywiadzie) nieprawidłowo obciążona, obciążona objętościowo i/lub ciśnieniowo prawa komora powiązana z CHD i/lub PAH.

RAMY CZASOWE: Wartość bazowa i po roku.

Cel drugorzędny:

Ponadto śledczy zamierzają zbadać:

• Stabilność, dynamiczne (wywołane leczeniem) podłużne zmiany tych biomarkerów i ich związek z funkcją RV (zdefiniowaną jako TAPSE).
• Wartość predykcyjna tych biomarkerów mierzona na początku badania w odniesieniu do różnych istotnych klinicznie parametrów upośledzonej czynności RV (TAPSE, ułamkowa zmiana powierzchni RV, ułamkowe skrócenie RV i czynność RV oceniana za pomocą gałki ocznej) w długoterminowej obserwacji.
• Wartość predykcyjna tych biomarkerów w odniesieniu do wyniku klinicznego zdefiniowana jako połączenie śmiertelności, hospitalizacji i/lub przeszczepu serca/płuc.

BADANA POPULACJA: Wszyscy pacjenci z (wywiadem) nieprawidłowo obciążona prawa komora związana z CHD i/lub TNP, którzy są obserwowani w Centrum Wrodzonych Wad Serca – Uniwersyteckie Centrum Medyczne Groningen (CHH-UMCG) od 01-12-2017 r. należy zwrócić się listownie i telefonicznie w celu włączenia.

PROCEDURY STUDIÓW:

1. Badanie jest przedstawiane pacjentowi i jego rodzicom/przedstawicielom prawnym listownie i telefonicznie. Gdy pacjent lub jego rodzice/przedstawiciele prawni są zainteresowani, badacz poprosi ich o podpisanie dokumentów świadomej zgody. W przypadku przyjęcia pacjenta na oddział kliniczny lub zgłoszenia się na wizytę ambulatoryjną badacz sprawdzi, czy została wyrażona świadoma zgoda. Jeśli wyrażono świadomą zgodę i pacjent spełnia kryteria włączenia, zostanie włączony do badania.

2. Procedury badawcze w odniesieniu do porównania pierwotnego:

   Echokardiografia zostanie przeprowadzona u wszystkich włączonych pacjentów (100%) w ramach standardowej opieki. Pobieranie krwi w ramach standardowej opieki lub dodatkowych celów badawczych zostanie wykonane u wszystkich włączonych pacjentów (100%).

3. Procedury badawcze (wszystkie wykonywane w kontekście standardowej opieki) w odniesieniu do porównań wtórnych: Śmiertelność zostanie oceniona u wszystkich pacjentów (±100%). Klasa czynnościowa zostanie wyraźnie udokumentowana u większości włączonych pacjentów (±80%). Przeprowadzony zostanie rezonans magnetyczny w subpopulacji włączonych pacjentów (±50%).CPET zostanie przeprowadzona w subpopulacji włączonych pacjentów (±40%). 6MWD zostanie przeprowadzone w subpopulacji pacjentów (±30%).

WYCOFANIE POSZCZEGÓLNYCH BADANYCH: Badani mogą opuścić badanie w dowolnym momencie z dowolnego powodu, jeśli chcą, bez żadnych konsekwencji. Badacz może podjąć decyzję o wycofaniu uczestnika z badania z pilnych powodów medycznych.

ZAMIANA POSZCZEGÓLNYCH PRZEDMIOTÓW PO REZYGNACJI: Rezygnacja przed pierwszym terminem skutkuje wykluczeniem. Wycofanie po pierwszym punkcie czasowym spowoduje zmniejszenie liczebności próby w odniesieniu do obserwacji, ale dane będą nadal wykorzystywane dla dostępnych punktów czasowych.

PRZEDWCZESNE ZAKOŃCZENIE: przedwczesne zakończenie nie ma wpływu na pacjentów.

ASPEKTY ADMINISTRACYJNE, MONITOROWANIE I PUBLIKACJA:

1. W tym badaniu dane zostaną zakodowane zgodnie z chronionym kluczem na dysku ogólnym Beatrix Children's Hospital (BKK). Dane będą gromadzone w RedCap lub Utopia, które spełniają wymogi bezpieczeństwa zgodnie z przepisami określonymi przez BROK i UMCG.

   Wszyscy włączeni pacjenci otrzymają numer identyfikacyjny badania: BioCHD001, BioCHD002 itd. Kolejność będzie następować według uzyskanej świadomej zgody. Klucz będzie dostępny na ogólnym dysku BKK dla wyżej wymienionych badaczy i zawiera oryginalny numer pacjenta (numer UMCG), numer identyfikacyjny badania (identyfikator badania) oraz numer identyfikacyjny innego badania, w którym bierze udział pacjent.

   Wprowadzanie danych będzie oparte na informacjach z Epic, Poliplus, ECHOPAC (dla echokardiografii) lub Medis QMass (dla MRI). Próbki krwi będą przechowywane w identyfikatorze badania przez laboratorium centralne, a ocena biomarkerów krwiopochodnych będzie również przeprowadzana przez laboratorium centralne. Wyniki krwi zostaną przekazane zgodnie z identyfikatorem badania.

   Dane będą przechowywane w laboratorium centralnym do czasu przeprowadzenia wszystkich różnych testów. Dane będą przechowywane przez 15 lat od zakończenia studiów. Warunki długoterminowego przechowywania dokumentów będą zgodne z GCP, wytycznymi instytucjonalnymi i krajowymi.

2. Monitorowanie i zapewnianie jakości: Monitorowanie będzie odbywać się zgodnie z wytycznymi zawartymi w Zestawie narzędzi badawczych w intranecie UMCG.
3. Roczne sprawozdanie z postępów: raz w roku sponsor/badacz będzie przesyłał podsumowanie postępów badania do akredytowanego METC. Podane zostaną informacje o dacie włączenia pierwszego uczestnika, liczbie włączonych uczestników i liczbie uczestników, którzy ukończyli badanie, poważnych zdarzeniach niepożądanych/poważnych działaniach niepożądanych, innych problemach i poprawkach.
4. Zasady publicznego ujawniania i publikowania: To prospektywne badanie zostanie prospektywnie zarejestrowane na stronie internetowej www.toetsingonline.nl oraz clintrail.gov.

Wyniki badań zostaną opublikowane bez zastrzeżeń na konferencjach międzynarodowych oraz zostaną przedłożone do publikacji w międzynarodowych „recenzowanych” czasopismach naukowych.

RAPORTY DOTYCZĄCE BEZPIECZEŃSTWA:

1. Tymczasowe zatrzymanie ze względów bezpieczeństwa podmiotu:

   Zgodnie z sekcją 10, podsekcją 4 WMO, sponsor zawiesi badanie, jeśli istnieją wystarczające powody, by kontynuacja badania zagrozi zdrowiu lub bezpieczeństwu uczestnika. Sponsor bez zbędnej zwłoki powiadomi akredytowany METC o tymczasowym zatrzymaniu, podając przyczynę takiego działania. Badanie zostanie zawieszone w oczekiwaniu na kolejną pozytywną decyzję akredytowanego METC. Badacz zadba o to, aby wszystkie osoby badane były na bieżąco informowane.

2. Zdarzenia niepożądane (AE) Zgłaszanie lub rejestrowanie zdarzeń niepożądanych nie ma zastosowania w tym obserwacyjnym badaniu kontrolnym.
3. Obecne badanie jest obserwacyjnym, nieinterwencyjnym badaniem kontrolnym w populacji obejmującej pacjentów z możliwymi SAE w wyniku ich (wrodzonej) wady serca. W związku z tym badacz zgłasza sponsorowi bez zbędnej zwłoki jedynie przypadki SAE wynikające z dodatkowych pobrań krwi po uzyskaniu wiedzy o zdarzeniach.

Sponsor zgłosi SAE, które są wynikiem dodatkowego pobrania krwi, za pośrednictwem portalu internetowego ToetsingOnline akredytowanemu METC, który zatwierdził protokół, w ciągu 7 dni od uzyskania pierwszej informacji o SAE, które skutkują śmiercią lub zagrażają życiu, po czym następuje okres maksymalnego 8 dni na uzupełnienie wstępnego raportu wstępnego. Wszystkie inne SAE, związane z dodatkowym pobraniem krwi, zostaną zgłoszone w ciągu maksymalnie 15 dni od chwili, gdy sponsor uzyska pierwszą wiedzę o poważnych zdarzeniach niepożądanych.

OBLICZANIE WIELKOŚCI PRÓBY: W tym badaniu badacze chcieliby zidentyfikować biomarkery krwiopochodne choroby prawej komory w CHD i PAH. W obliczeniach wielkości próby badacze muszą wziąć pod uwagę wszystkie znane odniesienia biomarkerów, które mają być testowane, oraz to, że poziomy biomarkerów mogą się różnić w zależności od wieku i płci. Poprzednie badania potwierdziły niższe poziomy specyficznych biomarkerów u dzieci w porównaniu z dorosłymi. Opublikowane wyniki dotyczą w większości istotnych wyników w odniesieniu do pacjentów chorych klinicznie w porównaniu z pacjentami zaadaptowanymi klinicznie. Badacze chcieliby przyjrzeć się korelacji między poziomem biomarkerów krwiopochodnych a funkcją RV. Opierając się na opublikowanych wynikach dotyczących biomarkerów w CHD, współczynnik korelacji (-)0,3 powinien być wystarczający. TAPSE, płeć i wiek są uwzględnione jako zmienne predykcyjne. Przy dobrym poziomie predykcji daje to próbkę o wielkości 380.

PLAN ANALIZY STATYSTYCZNEJ: Dla przekrojowego pierwszorzędowego punktu końcowego badacze przeanalizują korelacje poziomu biomarkera w surowicy z funkcją RV (określoną jako pomiar echokardiograficzny TAPSE), stosując analizy korelacji cząstkowej Spearmana, surowe i dostosowane do wieku i płci. Następnie analiza regresji liniowej zostanie wykorzystana do dalszego zbadania związku między biomarkerami z ciągłą funkcją RV. Zostanie to zrobione na początku badania i po roku.

Dla celów eksploracyjnych, stabilność biomarkerów w czasie zostanie oceniona za pomocą współczynników korelacji wewnątrzklasowej. Do zbadania zmian biomarkerów i funkcji prawej komory w czasie, w których pacjenci zostaną wprowadzeni jako losowa składowa model mieszany. Binarna lub wielomianowa analiza regresji logistycznej zostanie wykorzystana do oceny związku między biomarkerami a upośledzeniem funkcji RV.

Analiza regresji Kaplana Meiera i Coxa zostanie przeprowadzona w celu porównania przeżycia (wolnego od przeszczepu) pacjentów z wysokimi lub niskimi początkowymi biomarkerami oraz w celu zbadania wartości predykcyjnej biomarkerów dla wyniku klinicznego.

Zmienne ciągłe o rozkładzie normalnym (np. biomarkery o skośnym rozkładzie) zostaną, w razie potrzeby, przekształcone logarytmicznie przed włączeniem do modeli regresji.