Biomarcadores en cardiopatías congénitas pediátricas y HAP

OBJETIVOS:

Objetivo primario:

El objetivo principal es investigar transversalmente (al inicio y después de un año) la asociación entre varios biomarcadores emergentes derivados de la sangre y la función del ventrículo derecho (VD): definida como excursión sistólica del plano anular tricuspídeo (TAPSE) medida con ecocardiografía, en niños con (antecedentes de) un ventrículo derecho anormalmente cargado, con volumen y/o presión, asociado con CHD y/o HAP.

MARCO DE TIEMPO: Línea de base y después de un año.

Objetivo secundario:

Además, los investigadores pretenden explorar:

• La estabilidad, los cambios longitudinales dinámicos (inducidos por el tratamiento) de estos biomarcadores y su asociación con la función del VD (definida como TAPSE).
• El valor predictivo de estos biomarcadores medidos al inicio del estudio con respecto a varios parámetros de funcionamiento del VD alterados clínicamente relevantes (TAPSE, cambio de área fraccional del VD, acortamiento fraccional del VD y función del VD evaluada con eyeballing) en el seguimiento a largo plazo.
• El valor predictivo de estos biomarcadores con respecto al resultado clínico definido como la combinación de mortalidad, hospitalización o trasplante de corazón/pulmón.

POBLACIÓN DEL ESTUDIO: Todos los pacientes con (un historial de) un ventrículo derecho anormalmente cargado asociado con CHD y/o PAH que son seguidos en el Centro de Enfermedades Cardiacas Congénitas - Centro Médico Universitario de Groningen (CHH-UMCG) desde el 12-01-2017 ser abordado por carta y teléfono para ser incluido.

PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO:

1. El estudio se presenta al paciente y a sus padres/representantes legales por carta y teléfono. Cuando el paciente o sus padres/representantes legales estén interesados, el investigador les pedirá que firmen documentos de consentimiento informado. Cuando el paciente sea ingresado en la sala clínica o vaya a acudir a su consulta externa, el investigador comprobará si se ha otorgado el consentimiento informado. Si se ha otorgado el consentimiento informado y el paciente cumple con los criterios de inclusión, será incluido en el estudio.

2. Procedimientos de estudio con respecto a la comparación primaria:

   La ecocardiografía se realizará en todos los pacientes incluidos (100 %) en el contexto de la atención estándar. La extracción de sangre en el contexto de la atención estándar o con fines de estudio adicionales se realizará en todos los pacientes incluidos (100 %).

3. Procedimientos del estudio (todos realizados en el contexto de la atención estándar) con respecto a las comparaciones secundarias: Se evaluará la mortalidad en todos los pacientes (±100 %). La clase funcional se documentará claramente en la mayoría de los pacientes incluidos (±80 %). Se realizará una resonancia magnética. en una subpoblación de pacientes incluidos (±50%). La CPET se realizará en una subpoblación de pacientes incluidos (±40%). La 6MWD se realizará en una subpoblación de pacientes incluidos (±30%).

RETIRO DE SUJETOS INDIVIDUALES: Los sujetos pueden abandonar el estudio en cualquier momento y por cualquier motivo si así lo desean sin ninguna consecuencia. El investigador puede decidir retirar a un sujeto del estudio por razones médicas urgentes.

REEMPLAZO DE SUJETOS INDIVIDUALES DESPUÉS DEL RETIRO: El retiro antes del primer punto de tiempo resultará en la exclusión. El retiro después del primer punto de tiempo dará como resultado un tamaño de muestra más pequeño con respecto al seguimiento, pero los datos aún se utilizarán para los puntos de tiempo disponibles.

TERMINACIÓN PREMATURA: la terminación prematura no tiene influencia en los pacientes.

ASPECTOS ADMINISTRATIVOS, SEGUIMIENTO Y PUBLICACIÓN:

1. En este estudio, los datos se codificarán de acuerdo con una clave protegida en el disco general del Hospital Infantil Beatrix (BKK). Los datos se recopilarán en RedCap o Utopia, que cumplen con los requisitos de seguridad según la legislación descrita por BROK y UMCG.

   Todos los pacientes incluidos obtendrán un número de identificación del estudio: BioCHD001, BioCHD002, etc. El orden será en el orden del consentimiento informado obtenido. La clave estará disponible en el disco BKK general para los investigadores mencionados anteriormente y contiene el número de paciente original (número UMCG), el número de identificación del estudio (ID del estudio) y el número de identificación del estudio de otros estudios en los que participa el paciente.

   La entrada de datos se basará en información de Epic, Poliplus, ECHOPAC (para ecocardiografía) o Medis QMass (para MRI). El laboratorio central almacenará las muestras de sangre en la identificación del estudio y el laboratorio central también realizará las evaluaciones de los biomarcadores derivados de la sangre. Los resultados de sangre se comunicarán de acuerdo con la identificación del estudio.

   Los datos se almacenarán en el laboratorio central hasta que se hayan realizado todos los diferentes ensayos. Los datos se conservarán 15 años después de la finalización de los estudios. Las condiciones para el almacenamiento de documentos a largo plazo seguirán las GCP, las pautas institucionales y nacionales.

2. Supervisión y garantía de calidad: la supervisión se llevará a cabo de acuerdo con las directrices de Research Toolbox en UMCG-intranet.
3. Informe de progreso anual: el patrocinador/investigador presentará un resumen del progreso del ensayo al METC acreditado una vez al año. Se proporcionará información sobre la fecha de inclusión del primer sujeto, el número de sujetos incluidos y el número de sujetos que completaron el ensayo, eventos adversos graves/reacciones adversas graves, otros problemas y enmiendas.
4. Política de publicación y divulgación pública: este estudio prospectivo se registrará prospectivamente en el sitio web www.toetsingonline.nl y clintrail.gov.

Los resultados del estudio se publicarán sin reservas en congresos internacionales y se presentarán para su publicación en revistas científicas internacionales "peer-review".

INFORMES DE SEGURIDAD:

1. Parada temporal por motivos de seguridad del sujeto:

   De acuerdo con la sección 10, subsección 4, de la OMM, el patrocinador suspenderá el estudio si hay motivos suficientes para pensar que la continuación del estudio pondrá en peligro la salud o la seguridad del sujeto. El patrocinador notificará al METC acreditado sin demora indebida de una suspensión temporal, incluyendo el motivo de tal acción. El estudio se suspenderá en espera de una nueva decisión positiva del METC acreditado. El investigador se encargará de que todos los sujetos se mantengan informados.

2. Eventos adversos (AA) El informe o registro de eventos adversos no es aplicable en este estudio de seguimiento observacional.
3. El estudio actual es un estudio observacional, sin intervención, de seguimiento en una población que contiene pacientes con posibles EAG como resultado de su enfermedad cardíaca (congénita). Por lo tanto, el investigador solo informará al patrocinador sin demora indebida los SAE resultantes de extracciones de sangre adicionales después de obtener conocimiento de los eventos.

El patrocinador informará los SAE que sean el resultado de la extracción de sangre adicional a través del portal web ToetsingOnline al METC acreditado que aprobó el protocolo, dentro de los 7 días posteriores al primer conocimiento de los SAE que resulten en la muerte o pongan en peligro la vida, seguido de un período de máxima de 8 días para completar el informe preliminar inicial. Todos los demás SAEs, relacionados con la extracción de sangre adicional, se informarán en un período máximo de 15 días después de que el patrocinador tenga conocimiento por primera vez de los eventos adversos graves.

CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA: En este estudio, a los investigadores les gustaría identificar biomarcadores derivados de la sangre para la enfermedad del ventrículo derecho en la cardiopatía coronaria y la PAH. En este cálculo del tamaño de la muestra, los investigadores deben tener en cuenta todas las referencias conocidas de los biomarcadores a analizar y que los niveles de los biomarcadores pueden diferir con respecto a la edad y el sexo. Investigaciones anteriores confirmaron niveles más bajos de biomarcadores específicos en niños en comparación con los adultos. Los resultados publicados se refieren en su mayoría a resultados significativos con respecto a pacientes clínicamente enfermos frente a pacientes clínicamente adaptados. A los investigadores les gustaría observar la correlación entre el nivel de biomarcadores derivados de la sangre y la función del VD. Según los resultados publicados con respecto a los biomarcadores en la cardiopatía coronaria, un coeficiente de correlación de (-)0,3 debería ser suficiente. TAPSE, sexo y edad se incluyen como variables predictoras. Con un buen nivel de predicción, esto dará un tamaño de muestra de 380.

PLAN DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO: Para el punto final primario transversal, los investigadores analizarán las correlaciones del nivel del biomarcador sérico con la función del VD (definida como la medición ecocardiográfica TAPSE), utilizando análisis de correlación parcial de Spearman, crudos y ajustados por edad y sexo. Posteriormente, se utilizará el análisis de regresión lineal para explorar más a fondo la relación entre los biomarcadores con la función continua del VD. Esto se hará al inicio y después de un año.

Para los objetivos exploratorios, se evaluará la estabilidad de los biomarcadores en el tiempo mediante coeficientes de correlación intraclase. Se aplicarán técnicas de modelo mixto lineal de medidas repetidas para explorar los cambios de los biomarcadores y la función del ventrículo derecho en el tiempo en el que se ingresarán los pacientes como el componente aleatorio de el modelo mixto. Se utilizará un análisis de regresión logística binaria o multinominal para evaluar la relación entre los biomarcadores y el deterioro de la función del VD.

Se realizarán análisis de regresión de Kaplan Meier y Cox para comparar la supervivencia (sin trasplante) de pacientes con biomarcadores de referencia altos o bajos y para explorar el valor predictivo de los biomarcadores en el resultado clínico.

Variables continuas que no se distribuyen normalmente (p. biomarcadores con distribución sesgada) serán, si corresponde, transformados logarítmicamente, antes de su inclusión en los modelos de regresión.