Biomarkery u dětských vrozených srdečních chorob a PAH

CÍLE:

Primární cíl:

Primárním cílem je prozkoumat průřezově (na začátku a po jednom roce) souvislost mezi různými vznikajícími biomarkery získanými z krve a funkcí pravé komory (RV): definovaná jako trikuspidální systolická exkurze prstencového prostoru (TAPSE) měřená pomocí echokardiografie u dětí s (v anamnéze ) abnormálně zatíženou, objemově a/nebo tlakově zatíženou pravou komorou spojenou s ICHS a/nebo PAH.

ČASOVÝ RÁMEC: Výchozí stav a po jednom roce.

Sekundární cíl:

Kromě toho mají vyšetřovatelé za cíl prozkoumat:

• Stabilita, dynamické (léčbou indukované) longitudinální změny těchto biomarkerů a jejich asociace s funkcí RV (definovaná jako TAPSE).
• Prediktivní hodnota těchto biomarkerů měřená na začátku studie s ohledem na různé klinicky relevantní parametry poruchy funkce RV (TAPSE, změna frakční plochy RV, frakční zkrácení RV a funkce RV hodnocená pomocí oční bulvy) při dlouhodobém sledování.
• Prediktivní hodnota těchto biomarkerů s ohledem na klinický výsledek je definována jako složená z úmrtnosti, hospitalizace nebo transplantace srdce/plíce.

STUDOVANÁ POPULACE: Všichni pacienti s abnormálně zatíženou pravou komorou spojenou s ICHS a/nebo PAH (v anamnéze), kteří jsou sledováni v Centru pro vrozené srdeční choroby – University Medical Center Groningen (CHH-UMCG) od 1. 12. 2017 budou být osloven dopisem a telefonem, aby byl zařazen.

STUDIJNÍ POSTUPY:

1. Se studií je seznámen pacient a jeho rodiče/zákonní zástupci dopisem a telefonicky. Pokud má pacient nebo jeho rodiče/zákonní zástupci zájem, výzkumník je požádá, aby podepsali informovaný souhlas. Když je pacient přijat na klinické oddělení nebo přijde na návštěvu do ambulance, výzkumník zkontroluje, zda byl udělen informovaný souhlas. Pokud byl dán informovaný souhlas a pacient splňuje kritéria pro zařazení, bude zařazen do studie.

2. Studijní postupy s ohledem na primární srovnání:

   Echokardiografie bude provedena u všech zařazených pacientů (100 %) v rámci standardní péče. Odběr krve v rámci standardní péče nebo doplňkové studie bude proveden u všech zařazených pacientů (100 %).

3. Postupy studie (všechny prováděné v rámci standardní péče) s ohledem na sekundární srovnání: Mortalita bude hodnocena u všech pacientů (±100 %). Funkční třída bude jasně dokumentována u většiny zařazených pacientů (±80 %). Bude provedena MRI v subpopulaci zahrnutých pacientů (±50 %). CPET bude proveden v subpopulaci zahrnutých pacientů (±40 %). 6MWD bude provedeno v subpopulaci zahrnující pacienty (±30 %).

STAŽENÍ JEDNOTLIVÝCH SUBJEKTŮ: Subjekty mohou kdykoli z jakéhokoli důvodu opustit studii, pokud si to přejí, bez jakýchkoli následků. Zkoušející může rozhodnout o stažení subjektu ze studie z naléhavých zdravotních důvodů.

NÁHRADA JEDNOTLIVÝCH PŘEDMĚTŮ PO ODSTOUPENÍ: Odstoupení před prvním časovým bodem bude mít za následek vyloučení. Stažení po prvním časovém bodu bude mít za následek menší velikost vzorku, pokud jde o sledování, ale data budou stále použita pro dostupné časové body.

PŘEDČASNÉ UKONČENÍ: Předčasné ukončení nemá na pacienty žádný vliv.

ADMINISTRATIVNÍ ASPEKTY, MONITOROVÁNÍ A PUBLIKACE:

1. V této studii budou data kódována podle chráněného klíče na obecném disku Beatrix Children's Hospital (BKK). Data budou shromažďována v RedCap nebo Utopia, které oba splňují bezpečnostní požadavky podle legislativy popsané BROK a UMCG.

   Všichni zařazení pacienti obdrží identifikační číslo studie: BioCHD001, BioCHD002 atd. Objednávka bude v pořadí získaného informovaného souhlasu. Klíč bude k dispozici na obecném BKK disku pro výše uvedené zkoušející a obsahuje původní číslo pacienta (UMCG-číslo), identifikační číslo studie (ID studie) a identifikační číslo studie dalších studií, kterých se pacient účastní.

   Zadávání dat bude založeno na informacích z Epic, Poliplus, ECHOPAC (pro echokardiografii) nebo Medis QMass (pro MRI). Vzorky krve budou uloženy na ID studie centrální laboratoří a vyhodnocení biomarkerů získaných z krve bude rovněž provedeno centrální laboratoří. Výsledky krve budou sděleny podle ID studie.

   Data budou uložena v centrální laboratoři, dokud nebudou provedeny všechny různé testy. Údaje budou uchovávány 15 let po ukončení studie. Podmínky pro dlouhodobé uchovávání dokumentů se budou řídit zásadami GCP, institucionálními a národními směrnicemi.

2. Monitorování a zajištění kvality: Monitorování bude probíhat podle pokynů v Research Toolbox na intranetu UMCG.
3. Výroční zpráva o pokroku: Zadavatel/zkoušející předloží souhrnné informace o průběhu hodnocení akreditovanému METC jednou ročně. Budou poskytnuty informace o datu zařazení prvního subjektu, počtu zahrnutých subjektů a počtu subjektů, které dokončily studii, závažných nežádoucích příhodách/závažných nežádoucích reakcích, dalších problémech a dodatcích.
4. Politika zveřejňování a zveřejňování: Tato prospektivní studie bude prospektivně registrována na webových stránkách www.toetsingonline.nl a clintrail.gov.

Výsledky studie budou bez výhrad publikovány na mezinárodních konferencích a budou předloženy k publikaci v mezinárodních „recenzovaných“ vědeckých časopisech.

BEZPEČNOSTNÍ HLÁŠENÍ:

1. Dočasné zastavení z důvodu bezpečnosti subjektu:

   V souladu s oddílem 10 pododdílem 4 WMO zadavatel pozastaví studii, pokud existuje dostatečný důvod, že pokračování studie ohrozí zdraví nebo bezpečnost subjektu. Zadavatel oznámí akreditovanému METC bez zbytečného odkladu dočasné zastavení s uvedením důvodu takového jednání. Studie bude pozastavena až do dalšího kladného rozhodnutí akreditovaného METC. Zkoušející se postará o to, aby byly všechny subjekty průběžně informovány.

2. Nežádoucí příhody (AE) Hlášení nebo zaznamenávání nežádoucích příhod není v této observační následné studii použitelné.
3. Současná studie je observační, neintervenční, následná studie na populaci, která obsahuje pacienty s možnými SAE v důsledku jejich (vrozené) srdeční choroby. Zkoušející proto bez zbytečného prodlení po obdržení informací o událostech oznámí zadavateli pouze SAE vyplývající z extra odběrů krve.

Zadavatel nahlásí SAE, které jsou důsledkem extra odběru krve prostřednictvím webového portálu ToetsingOnline akreditovanému METC, který protokol schválil, do 7 dnů od prvního zjištění u SAE, které vedou ke smrti nebo ohrožují život, po kterém následuje období max. 8 dnů na dokončení úvodní předběžné zprávy. Všechny ostatní SAE související s extra odběrem krve budou hlášeny do maximálně 15 dnů poté, co se zadavatel poprvé dozví o závažných nežádoucích příhodách.

VÝPOČET VELIKOSTI VZORKU: V této studii by vědci chtěli identifikovat krevní biomarkery pro onemocnění pravé komory u ICHS a PAH. Při tomto výpočtu velikosti vzorku musí výzkumníci vzít v úvahu všechny známé reference biomarkerů, které mají být testovány, a to, že hladiny biomarkerů se mohou lišit s ohledem na věk a pohlaví. Předchozí výzkumy potvrdily nižší hladiny specifických biomarkerů u dětí ve srovnání s dospělými. Publikované výsledky se týkají převážně významných výsledků s ohledem na klinicky nemocné versus klinicky adaptované pacienty. Vyšetřovatelé by se rádi podívali na korelaci mezi hladinou biomarkerů získaných z krve a funkcí RV. Na základě publikovaných výsledků s ohledem na biomarkery u ICHS by měl být dostatečný korelační koeficient (-)0,3. TAPSE, pohlaví a věk jsou zahrnuty jako prediktorové proměnné. S dobrou úrovní předpovědi to dá velikost vzorku 380.

PLÁN STATISTICKÉ ANALÝZY: Pro průřezový primární cílový bod budou výzkumníci analyzovat korelace hladiny sérového biomarkeru s funkcí RV (definovanou jako echokardiografické měření TAPSE) pomocí Spearmanových parciálních korelačních analýz, hrubých a upravených pro věk a pohlaví. Následně bude lineární regresní analýza použita k dalšímu zkoumání vztahu mezi biomarkery s kontinuální funkcí RV. To bude provedeno na základní úrovni a po jednom roce.

Pro explorativní cíle bude stabilita biomarkerů v čase hodnocena pomocí korelačních koeficientů uvnitř třídy. Opakované měření lineárních smíšených modelových technik bude použito ke zkoumání změn biomarkerů a funkce pravé komory v čase, ve kterém budou pacienti zařazeni jako náhodná složka smíšený model. K posouzení vztahu mezi biomarkery a poruchou funkce RV bude použita binární nebo multinominální logistická regresní analýza.

Bude provedena Kaplan Meierova a Coxova regresní analýza, aby bylo možné porovnat přežití (bez transplantace) pacientů s vysokými nebo nízkými výchozími biomarkery a prozkoumat prediktivní hodnotu biomarkerů na klinické výsledky.

Ne normálně distribuované spojité proměnné (např. biomarkery se zkreslenou distribucí) budou v případě potřeby log-transformovány před zařazením do regresních modelů.