Biomarkörer i pediatrisk medfödd hjärtsjukdom och PAH

MÅL:

Huvudmål:

Det primära målet är att i tvärsnitt (vid baslinjen och efter ett år) undersöka sambandet mellan olika framväxande blodhärledda biomarkörer och höger kammare (RV) funktion: definieras som tricuspid ringformad systolisk exkursion (TAPSE) mätt med ekokardiografi, hos barn med (en historia av) en onormalt belastad, volym- och/eller tryckbelastad höger kammare associerad med CHD och/eller PAH.

TIDSRAM: Baslinje och efter ett år.

Sekundärt mål:

Vidare strävar utredarna efter att utforska:

• Stabiliteten, dynamiska (behandlingsinducerade) longitudinella förändringar av dessa biomarkörer och deras samband med RV-funktion (definierad som TAPSE).
• Det prediktiva värdet av dessa biomarkörer mätt vid baslinjen med avseende på olika kliniskt relevanta parametrar för nedsatt RV-funktion (TAPSE, RV-fraktionell areaförändring, RV-fraktionell förkortning och RV-funktion utvärderad med ögonglob) vid långtidsuppföljning.
• Det prediktiva värdet av dessa biomarkörer med avseende på kliniskt utfall definierat som sammansättningen av dödlighet, sjukhusvistelse och eller hjärt/lungtransplantation.

STUDIEPOPULATION: Alla patienter med (en historia av) en onormalt belastad höger kammare associerad med CHD och/eller PAH som följs i Center of Congenital Heart Disease - University Medical Center Groningen (CHH-UMCG) från 2017-12-01 kontaktas per brev och telefon för att ingå.

STUDIEPROCEDURER:

1. Studien introduceras till patienten och dennes föräldrar/juridiska ombud per brev och telefon. När patienten eller hans/hennes föräldrar/juridiska företrädare är intresserade kommer forskaren att be dem att underteckna informerat samtycke. När patienten är inlagd på den kliniska avdelningen eller kommer för sitt poliklinikbesök kommer forskaren att kontrollera om informerat samtycke har givits. Om informerat samtycke har givits och patienten uppfyller inklusionskriterierna kommer han/hon att inkluderas i studien.

2. Studieprocedurer med avseende på primär jämförelse:

   Ekokardiografi kommer att utföras på alla inkluderade patienter (100%) inom ramen för standardvård. Blodtagning i samband med standardvård eller ytterligare studieändamål kommer att utföras hos alla inkluderade patienter (100%).

3. Studieprocedurer (alla utförda inom ramen för standardvård) med avseende på sekundära jämförelser: Dödlighet kommer att bedömas hos alla patienter (±100%). Funktionsklass kommer att vara tydligt dokumenterad hos de flesta inkluderade patienter (±80%).MRT kommer att utföras. i en subpopulation av inkluderade patienter (±50%). CPET kommer att utföras i en subpopulation av inkluderade patienter (±40%). 6MWD kommer att utföras i en subpopulation inkluderade patienter (±30%).

ÅTERDRAGANDE AV ENSKILDA FÖREMÅNGEN: Försökspersoner kan lämna studien när som helst av vilken anledning som helst om de vill göra det utan några konsekvenser. Utredaren kan besluta att dra en försöksperson ur studien av brådskande medicinska skäl.

ERSÄTTNING AV ENSKILDA ÄMNEN EFTER UTTAGANDE: Återkallande före den första tidpunkten kommer att resultera i uteslutning. Uttag efter den första tidpunkten kommer att resultera i en mindre urvalsstorlek avseende uppföljning, men uppgifterna kommer fortfarande att användas för de tillgängliga tidpunkterna.

FÖRTIDIG AVSLUTNING: förtida uppsägning har ingen inverkan på patienterna.

ADMINISTRATIVA ASPEKTER, ÖVERVAKNING OCH PUBLICERING:

1. I denna studie kommer data att kodas enligt en skyddad nyckel på den allmänna Beatrix Children's Hospital (BKK)-skivan. Data kommer att samlas in i RedCap eller Utopia, som båda uppfyller säkerhetskraven enligt lagstiftning som beskrivs av BROK och UMCG.

   Alla inkluderade patienter kommer att få ett studieidentifikationsnummer: BioCHD001, BioCHD002, etc. Beställningen kommer att vara i ordningen för det erhållna informerade samtycket. Nyckeln kommer att finnas tillgänglig på den allmänna BKK-disken för ovan nämnda utredare och innehåller det ursprungliga patientnumret (UMCG-nummer), studiens identifikationsnummer (studie-ID) och studiens identifikationsnummer för andra studier som patienten är involverad i.

   Datainmatning kommer att baseras på information från Epic, Poliplus, ECHOPAC (för ekokardiografi) eller Medis QMass (för MRT). Blodproverna kommer att lagras på studie-ID av det centrala laboratoriet och bedömningar av de blodhärledda biomarkörerna kommer också att utföras av det centrala laboratoriet. Blodresultat kommer att meddelas enligt studie-ID.

   Data kommer att lagras i det centrala laboratoriet tills alla olika analyser har körts. Data kommer att sparas 15 år efter avslutad studie. Villkoren för långtidslagring av dokument kommer att följa GCP, institutionella och nationella riktlinjer.

2. Övervakning och kvalitetssäkring: Övervakning kommer att ske enligt riktlinjerna i Research Toolbox på UMCG-intranätet.
3. Årlig framstegsrapport: Sponsorn/utredaren kommer att skicka in en sammanfattning av försökets framsteg till den ackrediterade METC en gång om året. Information kommer att tillhandahållas om datumet för införandet av den första patienten, antal inkluderade försökspersoner och antal försökspersoner som har slutfört prövningen, allvarliga biverkningar/allvarliga biverkningar, andra problem och ändringar.
4. Offentliggörande och publiceringspolicy: Denna prospektiva studie kommer att registreras prospektivt på webbplatsen www.toetsingonline.nl och clintrail.gov.

Resultaten av studien kommer att publiceras utan förbehåll på internationella konferenser och kommer att lämnas in för publicering i internationella "peer-reviewed" vetenskapliga tidskrifter.

SÄKERHETSRAPPORTERING:

1. Tillfälligt stopp av säkerhetsskäl:

   I enlighet med 10 § 4 mom. WMO kommer sponsorn att avbryta studien om det finns tillräcklig grund för att en fortsättning av studien kommer att äventyra försökspersonens hälsa eller säkerhet. Sponsorn kommer att meddela den ackrediterade METC utan onödigt dröjsmål om ett tillfälligt stopp inklusive anledningen till en sådan åtgärd. Studien kommer att avbrytas i avvaktan på ett ytterligare positivt beslut av den ackrediterade METC. Utredaren kommer att se till att alla försökspersoner hålls informerade.

2. Biverkningar (AE) Rapportering eller registrering av biverkningar är inte tillämpligt i denna observationsuppföljningsstudie.
3. Den aktuella studien är en observationell, icke-interventionsuppföljningsstudie i en population som innehåller patienter med möjliga SAE som ett resultat av deras (medfödda) hjärtsjukdom. Därför kommer endast SAE's till följd av extra bloduttag att rapporteras av utredaren till sponsorn utan onödigt dröjsmål efter att ha fått kännedom om händelserna.

Sponsorn kommer att rapportera SAE som är ett resultat av extra bloduttag via webbportalen ToetsingOnline till den ackrediterade METC som godkände protokollet, inom 7 dagar efter första kännedom om SAE som leder till döden eller är livshotande följt av en period på maximalt 8 dagar för att slutföra den första preliminära rapporten. Alla andra SAE, relaterade till extra blodabstinens, kommer att rapporteras inom en period på maximalt 15 dagar efter att sponsorn har fått första kännedom om de allvarliga biverkningarna.

BERÄKNING AV PROVSTORLEK: I denna studie skulle forskarna vilja identifiera blodhärledda biomarkörer för högerkammarsjukdom vid CHD och PAH. I denna urvalsstorleksberäkning måste utredarna ta hänsyn till alla kända referenser för de biomarkörer som ska testas och att nivåerna av biomarkörerna kan skilja sig åt med avseende på ålder och kön. Tidigare forskning bekräftade lägre nivåer av specifika biomarkörer hos barn jämfört med vuxna. Publicerade resultat avser mestadels signifikanta resultat med avseende på kliniskt sjuka kontra kliniskt anpassade patienter. Utredarna skulle vilja titta på sambandet mellan nivån av blodhärledda biomarkörer och RV-funktion. Baserat på de publicerade resultaten med avseende på biomarkörer i CHD borde en korrelationskoefficient på (-)0,3 vara tillräcklig. TAPSE, kön och ålder ingår som prediktorvariabler. Med en bra prediktionsnivå kommer detta att ge en provstorlek på 380.

STATISTISK ANALYSPLAN: För den tvärsnittsmässiga primära endpointen kommer utredarna att analysera korrelationerna mellan nivån av serumbiomarkör med RV-funktion (definierad som den ekokardiografiska mätningen TAPSE), med hjälp av Spearman partiella korrelationsanalyser, grova och justerade för ålder och kön. Därefter kommer linjär regressionsanalys att användas för att ytterligare utforska sambandet mellan biomarkörer med kontinuerlig RV-funktion. Detta kommer att göras vid baslinjen och efter ett år.

För de explorativa målen kommer stabiliteten av biomarkörer i tid att bedömas med hjälp av intraklasskorrelationskoefficienter. Upprepade mätningar linjära blandade modelltekniker kommer att tillämpas för att utforska förändringar av biomarkörer och höger kammare funktion i tid då patienter kommer att anges som den slumpmässiga komponenten av den blandade modellen. Binär eller multinominell logistisk regressionsanalys kommer att användas för att bedöma sambandet mellan biomarkörer och RV-funktionsnedsättning.

Kaplan Meier och Cox regressionsanalys kommer att utföras för att jämföra (transplantationsfri) överlevnad för patienter med höga eller låga biomarkörer vid baslinjen och för att utforska det prediktiva värdet av biomarkörer på kliniskt utfall.

Ej normalfördelade kontinuerliga variabler (t.ex. biomarkörer med sned fördelning) kommer, om så är lämpligt, log-transformeras innan de tas med i regressionsmodellerna.