Biomarkører i pediatrisk medfødt hjertesykdom og PAH

MÅL:

Hovedmål:

Hovedmålet er å undersøke tverrsnitt (ved baseline og etter ett år) assosiasjonen mellom ulike fremvoksende blod-avledede biomarkører og høyre ventrikkel (RV) funksjon: definert som trikuspidal ringformet plan systolisk ekskursjon (TAPSE) målt med ekkokardiografi, hos barn med (en historie med) en unormalt belastet, volum- og/eller trykkbelastet, høyre ventrikkel assosiert med CHD og/eller PAH.

TIDSRAMME: Grunnlinje og etter ett år.

Sekundært mål:

Videre har etterforskerne som mål å utforske:

• Stabiliteten, dynamiske (behandlingsinduserte) longitudinelle endringer av disse biomarkørene og deres assosiasjon med RV-funksjon (definert som TAPSE).
• Den prediktive verdien av disse biomarkørene målt ved baseline med hensyn til ulike klinisk relevante svekkede RV-funksjonsparametere (TAPSE, RV-fraksjonell områdeendring, RV-fraksjonell forkorting og RV-funksjon vurdert med øyeeple) ved langtidsoppfølging.
• Den prediktive verdien av disse biomarkørene med hensyn til klinisk utfall definert som sammensetningen av dødelighet, sykehusinnleggelse og eller hjerte/lungetransplantasjon.

STUDIEBEFOLKNING: Alle pasienter med (en historie med) en unormalt belastet høyre ventrikkel assosiert med CHD og/eller PAH som følges i Center of Congenital Heart Disease - University Medical Center Groningen (CHH-UMCG) fra 01.12.2017 vil bli kontaktet per brev og telefon for å bli inkludert.

STUDIEPROSEDYRER:

1. Studien introduseres for pasienten og hans/hennes foreldre/rettslige representanter via brev og telefon. Når pasienten eller hans/hennes foreldre/rettslige representanter er interessert, vil forskeren be dem om å signere informerte samtykkepapirer. Når pasienten er innlagt på klinisk avdeling eller skal komme på poliklinikkbesøk vil forskeren sjekke om informert samtykke er gitt. Dersom informert samtykke er gitt og pasienten oppfyller inklusjonskriteriene vil han/hun bli inkludert i studien.

2. Studieprosedyrer med hensyn til primær sammenligning:

   Ekkokardiografi vil bli utført hos alle inkluderte pasienter (100 %) i sammenheng med standardbehandling. Blodprøvetaking i sammenheng med standardbehandling eller tilleggsstudieformål vil bli utført hos alle inkluderte pasienter (100 %).

3. Studieprosedyrer (alle utført i sammenheng med standardbehandling) med hensyn til sekundære sammenligninger: Dødelighet vil bli vurdert hos alle pasienter (±100%).Funksjonsklasse vil være tydelig dokumentert hos de fleste inkluderte pasienter (±80%).MRI vil bli utført. i en underpopulasjon av inkluderte pasienter (±50%). CPET vil bli utført i en underpopulasjon av inkluderte pasienter (±40%). 6MWD vil bli utført i en underpopulasjon inkludert pasienter (±30%).

TILBAKETREKK AV ENKELTE EMNER: Forsøkspersonene kan forlate studien når som helst uansett grunn hvis de ønsker å gjøre det uten konsekvenser. Utforskeren kan beslutte å trekke et forsøksperson fra studien av presserende medisinske årsaker.

ERSTATNING AV ENKELTE EMNER ETTER UTTAKING: Uttak før første tidspunkt vil resultere i ekskludering. Uttak etter det første tidspunktet vil resultere i en mindre utvalgsstørrelse angående oppfølging, men dataene vil fortsatt bli brukt for de tilgjengelige tidspunktene.

FORTIDLIG AVSLUTNING: For tidlig oppsigelse har ingen innflytelse på pasientene.

ADMINISTRATIVE ASPEKTER, OVERVÅKING OG PUBLIKASJON:

1. I denne studien vil dataene bli kodet i henhold til en beskyttet nøkkel på den generelle Beatrix Children's Hospital (BKK)-disken. Data vil bli samlet inn i RedCap eller Utopia, som begge oppfyller sikkerhetskravene i henhold til lovverket beskrevet av BROK og UMCG.

   Alle inkluderte pasienter vil få et studieidentifikasjonsnummer: BioCHD001, BioCHD002, etc. Bestillingen vil være i rekkefølgen til det innhentede informerte samtykket. Nøkkelen vil være tilgjengelig på den generelle BKK-disken for ovennevnte etterforskere og inneholder originalt pasientnummer (UMCG-nummer), studieidentifikasjonsnummer (studie-ID) og studieidentifikasjonsnummer for andre studier pasienten er involvert i.

   Datainntasting vil være basert på informasjon fra Epic, Poliplus, ECHOPAC (for ekkokardiografi) eller Medis QMass (for MR). Blodprøvene vil bli lagret på studie-ID av sentrallaboratoriet og vurderinger av de blodavledede biomarkørene vil også bli utført av sentrallaboratoriet. Blodresultater vil bli kommunisert i henhold til studie-ID.

   Data vil bli lagret i sentrallaboratoriet til alle de forskjellige analysene er kjørt. Data vil bli oppbevart 15 år etter endt studie. Vilkår for langsiktig dokumentlagring vil følge GCP, institusjonelle og nasjonale retningslinjer.

2. Overvåking og kvalitetssikring: Overvåking vil skje i henhold til retningslinjer i Research Toolbox på UMCG-intranett.
3. Årlig fremdriftsrapport: Sponsoren/etterforskeren vil sende inn et sammendrag av fremdriften i forsøket til den akkrediterte METC en gang i året. Informasjon vil bli gitt om datoen for inkludering av det første forsøkspersonen, antall forsøkspersoner inkludert og antall forsøkspersoner som har fullført forsøket, alvorlige bivirkninger/alvorlige bivirkninger, andre problemer og endringer.
4. Offentliggjøring og publiseringspolicy: Denne prospektive studien vil bli registrert prospektivt på nettstedet www.toetsingonline.nl og clintrail.gov.

Resultatene av studien vil bli publisert uten forbehold på internasjonale konferanser og vil bli sendt inn for publisering i internasjonale «peer-reviewed» vitenskapelige tidsskrifter.

SIKKERHETSRAPPORTERING:

1. Midlertidig stopp av hensyn til fagsikkerhet:

   I henhold til WMO § 10, fjerde ledd, vil sponsor suspendere studien dersom det er tilstrekkelig grunn til at fortsettelse av studien vil sette fagets helse eller sikkerhet i fare. Sponsoren vil varsle den akkrediterte METC uten unødig forsinkelse om en midlertidig stans inkludert årsaken til en slik handling. Studien vil bli suspendert i påvente av en ytterligere positiv avgjørelse fra den akkrediterte METC. Etterforskeren vil sørge for at alle forsøkspersoner holdes informert.

2. Bivirkninger (AE) Rapportering eller registrering av uønskede hendelser er ikke aktuelt i denne observasjonsoppfølgingsstudien.
3. Den nåværende studien er en observasjonsstudie uten intervensjon i en populasjon som inneholder pasienter med mulige SAEs som følge av deres (medfødte) hjertesykdom. Derfor vil kun SAE-er som følge av ekstra bloduttak rapporteres av etterforskeren til sponsoren uten unødig forsinkelse etter å ha innhentet kunnskap om hendelsene.

Sponsoren vil rapportere SAE-ene som er et resultat av ekstra bloduttak gjennom nettportalen ToetsingOnline til den akkrediterte METC som godkjente protokollen, innen 7 dager etter første kjennskap til SAE som resulterer i døden eller er livstruende etterfulgt av en periode på maksimalt 8 dager på å fullføre den første foreløpige rapporten. Alle andre SAE-er, relatert til ekstra bloduttak, vil bli rapportert innen en periode på maksimalt 15 dager etter at sponsor har første kunnskap om de alvorlige bivirkningene.

BEREGNING AV PRØVESTØRRELSE: I denne studien ønsker forskerne å identifisere blodavledede biomarkører for høyre ventrikkelsykdom ved CHD og PAH. I denne prøvestørrelsesberegningen må etterforskerne ta hensyn til alle kjente referanser til biomarkørene som skal testes, og at nivåene av biomarkørene kan variere med hensyn til alder og kjønn. Tidligere forskning bekreftet lavere nivåer av spesifikke biomarkører hos barn sammenlignet med voksne. Publiserte resultater gjelder for det meste signifikante resultater med hensyn til klinisk syke versus klinisk tilpassede pasienter. Etterforskerne ønsker å se på sammenhengen mellom nivået av blodavledede biomarkører og RV-funksjon. Basert på de publiserte resultatene med hensyn til biomarkører i CHD, burde en korrelasjonskoeffisient på (-)0,3 være tilstrekkelig. TAPSE, kjønn og alder er inkludert som prediktorvariabler. Med et godt prediksjonsnivå vil dette gi en prøvestørrelse på 380.

STATISTISK ANALYSEPLAN: For det tverrsnittsmessige primære endepunktet vil etterforskerne analysere korrelasjonene mellom nivået av serumbiomarkør med RV-funksjon (definert som ekkokardiografisk måling TAPSE), ved å bruke Spearman partielle korrelasjonsanalyser, grove og justert for alder og kjønn. Deretter vil lineær regresjonsanalyse bli brukt for å utforske forholdet mellom biomarkører med kontinuerlig RV-funksjon ytterligere. Dette vil bli gjort ved baseline og etter ett år.

For de utforskende målene vil stabiliteten til biomarkører i tid bli vurdert ved bruk av intraklassekorrelasjonskoeffisienter. Gjentatte målinger lineære blandede modellteknikker vil bli brukt for å utforske endringer av biomarkører og høyre ventrikkelfunksjon i tid der pasienter vil bli lagt inn som den tilfeldige komponenten av den blandede modellen. Binær eller multinominal logistisk regresjonsanalyse vil bli brukt for å vurdere forholdet mellom biomarkører og RV-funksjonssvikt.

Kaplan Meier og Cox regresjonsanalyse vil bli utført for å sammenligne (transplantasjonsfri) overlevelse av pasienter med høye eller lave baseline biomarkører og for å utforske den prediktive verdien av biomarkører på klinisk utfall.

Ikke normalfordelte kontinuerlige variabler (f.eks. biomarkører med skjev fordeling) vil, hvis det er hensiktsmessig, log-transformeres før inkludering i regresjonsmodellene.