Cartographie du réservoir virologique lié aux concentrations d'antirétroviraux chez les patients chroniques du VIH-1 traités par un traitement de première intention contenant du dolutégravir et des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la reverse transcriptase associés (DOLUVOIR)
Une étude prospective pour déterminer la cartographie du réservoir virologique lié aux concentrations d'antirétroviraux chez les patients chroniques du VIH-1 traités par un traitement de première ligne contenant du dolutégravir et des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse associés
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Le principal obstacle à une guérison fonctionnelle de l'infection à VIH est la persistance du réservoir latent de VIH.
Plusieurs arguments suggèrent la persistance d'une réplication virale résiduelle dans différents compartiments, malgré un traitement antirétroviral efficace. Cette réplication virale résiduelle provient en partie de sanctuaires pharmacologiques où les médicaments ne pénètrent pas largement. Dans de tels sanctuaires, un récent rapport publié dans Nature a montré que le virus peut se répliquer avec moins de pression antivirale contribuant à reconstituer en permanence les réservoirs. Néanmoins, cette étude concernait un nombre limité de patients et seuls des échantillons de sang et de ganglions lymphatiques ont été prélevés pour l'analyse virale. De plus, la distribution de médicament a été estimée sur la base d'hypothèses mathématiques sans concentration de mesure de médicament.
L'International AIDS Society recommande pour la plupart des patients un régime initial optimal contenant 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) plus un inhibiteur de transfert de brin d'intégrase (InSTI)2. Le dolutégravir, nouvel inhibiteur de l'intégrase, est de plus en plus utilisé en association avec la transcriptase inverse nucléoside/nucléotide. En effet, ce médicament montre une bonne tolérance et démontre une inhibition particulièrement rapide de la réplication virale. De plus, le dolutégravir est actif contre les souches de VIH résistantes à la première génération d'inhibiteurs de l'intégrase, le raltégravir et l'elvitégravir. Cependant la pénétration du dolutégravir dans les compartiments profonds n'a pas été complètement caractérisée : les études ont porté sur un petit nombre de patients et n'ont pas pu estimer la distribution dans plusieurs compartiments à la fois pour chaque patient. De plus, les niveaux de réplication virale résiduelle dans ces compartiments pendant le traitement sont inconnus, ce qui rend difficile l'évaluation de la capacité de ce médicament et du squelette associé à agir efficacement contre le maintien des réservoirs viraux.
L'objectif de l'étude est de mesurer simultanément le dolutégravir et les inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse dans différents compartiments afin d'obtenir une cartographie du dolutégravir et de la distribution du squelette associé et de la dynamique spatiale du virus chez chaque patient.
La décision d'étudier le dolutégravir et les deux squelettes associés (abacavir/lamivudine ou ténofovir/emtricitabine) a été décidée comme suit :
- L'International AIDS Society recommande pour la plupart des patients un régime initial optimal contenant 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) plus un inhibiteur de transfert de brin d'intégrase (InSTI)2.
- Le pouvoir viral du dolutégravir est établi pour des charges virales élevées 90 et ce médicament est largement utilisé.
- Cette étude est très complémentaire des études ANRS SIVART et ANRS 169 OPTIPRIM 2.
- Le dolutégravir est associé à l'abacavir + lamivudine en un seul comprimé et est largement prescrit.
- Le raltégravir et l'elvitégravir ne seront pas analysés car le nombre de patients recrutés devrait être plus important pour obtenir des données suffisantes et la faisabilité ne serait pas certaine.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Clamart, France
- Antoine-Béclère Hospital
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Le Kremlin-Bicêtre, France
- Bicetre Hospital
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Paris, France
- Bichat Hospital
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Paris, France
- Pitié Salpetrière Hospital
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Paris, France
- Necker Hospital
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Paris, France, 75012
- Saint Antoine Hospital
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Paris, France
- Hotel Dieu Hospital
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Tourcoing, France, 59208
- Tourcoing hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Sujets masculins infectés par le VIH-1
- Âge > ou = 18 ans
- Recevant actuellement en première intention un traitement antirétroviral (ARV) stable contenant du dolutégravir (à 50 mg une fois par jour) et deux inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (abacavir/lamivudine ou ténofovir/emtricitabine) depuis au moins 18 mois
- ARN VIH < 50 cp/mL, indétectable 6 mois après le début du traitement et confirmé 12 mois après le début du traitement
- Valeur de laboratoire normale du temps de prothrombine et du temps de thromboplastine partielle activée et du nombre de plaquettes lors du dépistage
- Capacité à comprendre et à signer un formulaire de consentement éclairé écrit
- Consentement écrit et éclairé signé de la personne et de l'investigateur (au plus tard le jour de la pré-inclusion et avant tout examen réalisé dans le cadre de l'étude) (article L1122-1-1 du code de la santé publique)
- Personne affiliée ou bénéficiaire d'un régime de sécurité sociale (article L1121-11 du code de la santé publique) (l'Aide Médicale de l'Etat (AME) n'est pas un régime de sécurité sociale)
Critère d'exclusion:
- Infection isolée par le VIH-2
- Monothérapie antirétrovirale dolutégravir
- Les contre-indications aux biopsies, la prise d'anticoagulants et d'antiplaquettaires ne sont pas autorisées
- Hémophilie
- Infection sexuellement transmissible symptomatique
- Être sous tutelle ou mandat de tutelle pour protection future
- Participer à une autre recherche impliquant la personne humaine, catégories 1 ou 2,
- Traitements associés : Carbamazépine, Oxcarbazépine, Phénytoïne, Phénobarbital, Rifampicine, Millepertuis.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Autre: Bras unique
Bras unique composé de 34 sujets masculins infectés par le VIH-1
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Caractérisation de la diffusion du dolutégravir et du squelette associé (abacavir/lamivudine ou ténofovir/emtricitabine) dans le sperme
Délai: Au Jour 0, Au temps T0 (avant de prendre les traitements)
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Dosage des différentes molécules antirétrovirales dans le sperme
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Au Jour 0, Au temps T0 (avant de prendre les traitements)
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Caractérisation de la diffusion du dolutégravir et du squelette associé (abacavir/lamivudine ou ténofovir/emtricitabine) dans les ganglions lymphatiques
Délai: Au jour 0, entre T1 (maximum 3 heures après les traitements de fixation) et T3 (8 heures après la prise des traitements)
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Posologie des différentes molécules antirétrovirales dans les ganglions lymphatiques
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Au jour 0, entre T1 (maximum 3 heures après les traitements de fixation) et T3 (8 heures après la prise des traitements)
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Caractérisation de la diffusion du dolutégravir et du squelette associé (abacavir/lamivudine ou ténofovir/emtricitabine) dans les tissus adipeux
Délai: Au jour 0, entre T1 (maximum 3 heures après les traitements de fixation) et T3 (8 heures après la prise des traitements)
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Dosage des différentes molécules antirétrovirales dans les tissus adipeux
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Au jour 0, entre T1 (maximum 3 heures après les traitements de fixation) et T3 (8 heures après la prise des traitements)
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Caractérisation de la diffusion du dolutégravir et du squelette associé (abacavir/lamivudine ou ténofovir/emtricitabine) dans les tissus rectaux
Délai: Au jour 0, T1 (maximum 3 heures après la prise du traitement)
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Dosage des différentes molécules antirétrovirales dans les tissus rectaux
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Au jour 0, T1 (maximum 3 heures après la prise du traitement)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Caractérisation du niveau de réplication (ARN-VIH) et du niveau d'infection (ADN-VIH) dans les réservoirs
Délai: Au jour 0
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Analyse et comparaison du niveau de transcription virale en mesurant l'ARN-VIH associé aux cellules dans les différents tissus et fluides : sécrétions lymphoïdes, rectales, génitales, biopsies sanguines et graisseuses ainsi que liquide céphalo-rachidien.
Analyse et comparaison du niveau du réservoir en mesurant l'ADN total du VIH associé aux cellules dans les différents tissus et fluides
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Au jour 0
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Etude de la dynamique spatiale des quasi-espèces virales dans les différents réservoirs
Délai: Au jour 0
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Analyse de la dynamique spatiale de l'ADN-VIH et de l'ARN-VIH des sécrétions lymphoïdes, rectales, génitales, sanguines, adipeuses par analyses phylogénétiques après séquençage Env ADN-VIH et ARN-VIH
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Au jour 0
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Etude des mutations de résistance dans le gène de l'intégrase
Délai: Au jour 0
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Description des mutations de résistance du gène de l'intégrase qui pourraient être liées à des concentrations sous-optimales de dolutégravir
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Au jour 0
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Description pour chaque compartiment de la relation entre l'exposition aux associations thérapeutiques et le niveau d'infection/réplication virale
Délai: Au jour 0
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Caractérisation de la relation entre la concentration de dolutégravir et des médicaments de base avec le niveau de réplication virale de type sauvage dans les différents compartiments.
Analyse de l'impact des médicaments de base associés au dolutégravir sur la production de niveau viral.
Corrélation entre le niveau de réplication du virus résistant et l'exposition au dolutégravir et aux médicaments de base.
Évaluation par simulation de l'effet de différents schémas posologiques de dolutégravir (y compris des doses plus élevées) sur le niveau de réplication virale et sur la résistance
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Au jour 0
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Antoine CHERET, CHU Pointe-à-Pitre/Abymes
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Autres numéros d'identification d'étude
- ANRS EP64 DOLUVOIR
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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