Kartografia zbiornika wirusologicznego związanego ze stężeniem leku przeciwretrowirusowego u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HIV-1 leczonych lekiem pierwszego rzutu zawierającym dolutegrawir i powiązane nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (DOLUVOIR)

Główną przeszkodą w funkcjonalnym wyleczeniu zakażenia wirusem HIV jest utrzymywanie się utajonego rezerwuaru wirusa HIV.

Kilka argumentów sugeruje utrzymywanie się resztkowej replikacji wirusa w różnych przedziałach, pomimo skutecznego leczenia przeciwretrowirusowego. Ta resztkowa replikacja wirusa częściowo pochodzi z farmakologicznych sanktuariów, do których leki nie przenikają w dużej mierze. W takich sanktuariach niedawny raport opublikowany w Nature wykazał, że wirus może replikować się przy mniejszej presji przeciwwirusowej, przyczyniając się do ciągłego uzupełniania rezerwuarów. Niemniej jednak badanie to dotyczyło ograniczonej liczby pacjentów i do analizy wirusowej pobrano tylko próbki krwi i węzłów chłonnych. Ponadto dystrybucję leku oszacowano na podstawie hipotez matematycznych bez pomiaru stężenia leku.

Międzynarodowe Towarzystwo ds. AIDS zaleca dla większości pacjentów optymalny schemat początkowy zawierający 2 nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) oraz inhibitor transferu nici integrazy (InSTI)2. Nowy inhibitor integrazy, dolutegrawir, jest coraz szerzej stosowany w połączeniu z odwrotną transkryptazą nukleozydowo-nukleotydową. Rzeczywiście, lek ten wykazuje dobrą tolerancję i wykazuje szczególnie szybkie hamowanie replikacji wirusa. Ponadto dolutegrawir działa na szczepy wirusa HIV oporne na inhibitory integrazy pierwszej generacji, raltegrawir i elwitegrawir. Jednak penetracja dolutegrawiru do głębokich kompartmentów nie została w pełni scharakteryzowana: badania obejmowały niewielką liczbę pacjentów i nie były w stanie oszacować dystrybucji w kilku kompartmentach jednocześnie dla każdego pacjenta. Ponadto poziomy resztkowej replikacji wirusa w tych kompartmentach podczas leczenia są nieznane, co utrudnia ocenę zdolności tego leku i związanego z nim szkieletu do skutecznego działania przeciwko utrzymywaniu rezerwuarów wirusa.

Celem badania jest jednoczesny pomiar dolutegrawiru i nukleozydowych/nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy w różnych kompartmentach w celu uzyskania kartografii dolutegrawiru i powiązanego rozkładu szkieletu oraz dynamiki przestrzennej wirusa u każdego pacjenta.

Decyzja o badaniu dolutegrawiru i dwóch powiązanych szkieletów (abakawir/lamiwudyna lub tenofowir/emtrycytabina) została podjęta w następujący sposób:

• Międzynarodowe Towarzystwo ds. AIDS zaleca dla większości pacjentów optymalny schemat początkowy zawierający 2 nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) oraz inhibitor transferu nici integrazy (InSTI)2.
• Siła wirusowa dolutegrawiru jest ustalona dla wysokiego poziomu miana wirusa 90 i ten lek jest szeroko stosowany.
• To badanie bardzo uzupełnia badania ANRS SIVART i ANRS 169 OPTIPRIM 2.
• Dolutegrawir jest łączony z abakawirem + lamiwudyną w jednej tabletce i jest w dużej mierze przepisywany.
• Raltegrawir i elwitegrawir nie będą analizowane, ponieważ liczba zrekrutowanych pacjentów powinna być ważniejsza dla uzyskania wystarczających danych, a wykonalność nie byłaby pewna.