Selinexor en monothérapie et avec imatinib dans les tumeurs stromales gastro-intestinales métastatiques et/ou non résécables (SeliGIST) (SeliGIST)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée dans l'étude.
2. GIST métastatique et/ou non résécable confirmée histologiquement. Les patients doivent démontrer un échec antérieur à au moins l'imatinib. N'importe quel nombre de traitements antérieurs pour GIST est autorisé.
3. L'échec de l'imatinib est défini comme une progression de la maladie après ≥ 6 mois de traitement par imatinib pour une maladie avancée/métastatique. L'exception à cette règle concerne les patients GIST avec des mutations KIT ou PDGFRA documentées.
4. Maladie mesurable selon RECIST modifié 1.1.
5. Statut de performance ECOG de 0 à 2.

6. Fonction hématopoïétique adéquate (dans les 7 jours précédant l'inscription):

   1. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).
   2. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1000/mm3.
   3. Plaquettes ≥ 100 000 /mm3. Les patients doivent avoir un intervalle d'au moins 2 semaines entre la dernière transfusion de globules rouges (GR) et/ou le soutien du facteur de croissance avant l'évaluation de dépistage de l'hémoglobine et des neutrophiles. Cependant, les patients peuvent recevoir des transfusions de globules rouges, de facteur de croissance et/ou de plaquettes selon les indications cliniques des directives institutionnelles au cours de l'étude.

7. Fonction organique adéquate (dans les 7 jours précédant l'inscription):

   1. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST)

      ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes.

   2. Limite de phosphatase alcaline (ALP) < 2,5 x LSN ou ≤ 5,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes.
   3. Bilirubine sérique totale ≤ 2 x LSN. Les patients atteints du syndrome de Gilbert doivent avoir une bilirubine totale < 3 × LSN.
   4. Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine estimée ≥ 30 ml/min, calculée à l'aide de la formule de Cockroft et Gault
8. Les patients doivent être capables d'avaler des médicaments par voie orale et ne pas souffrir de malabsorption.
9. Volonté d'utiliser des moyens efficaces de contraception pendant toute la durée de l'étude clinique et pendant au moins 3 mois après la fin du médicament à l'étude.
10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif effectué dans les 7 jours suivant le début de l'administration du médicament à l'étude.
11. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Cohorte A : Intolérance au traitement de première intention imatinib 400 mg par jour.
2. Utilisation de tout inhibiteur de tyrosine kinase approuvé ou agent expérimental dans les 1 semaine ou 5 demi-vies de l'agent, selon la plus courte, avant de recevoir les médicaments à l'étude.
3. Participants ayant subi une radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude.
4. Chirurgie majeure ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude.
5. Présence de métastases cérébrales ou du système nerveux central symptomatiques ou incontrôlées.
6. Allergie ou hypersensibilité connue ou suspectée au selinexor, à l'imatinib ou à l'un de ses composants.
7. Le patient a des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire qui a été diagnostiquée ou a nécessité un traitement dans l'année précédant la première dose du médicament à l'étude (les éléments suivants sont exemptés de la limite d'un an : cancer de la peau basocellulaire et épidermoïde complètement réséqué, traitement curatif cancer de la prostate localisé et carcinome in situ complètement réséqué de n'importe quel site.)
8. Fonction cardiovasculaire instable : • Ischémie symptomatique, ou • Anomalies de conduction cliniquement significatives non contrôlées (c'est-à-dire que la tachycardie ventriculaire sous antiarythmique est exclue ; un bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 1er degré ou un bloc fasciculaire antérieur gauche/bloc de branche droit (LAFB/RBBB) asymptomatique ne pas être exclu), ou • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) Classe NYHA ≥ 3, ou • Infarctus du myocarde (IM) dans les 3 mois. • Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 %. • Hypertension > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique avec ou sans traitement antihypertenseur.
9. Infection en cours > Grade 2.
10. Patients souffrant de tout trouble convulsif nécessitant des médicaments.
11. Personnes séropositives sous antirétroviraux combinés.
12. Patients atteints d'hépatite B ou C active ou d'hépatite B ou C chronique nécessitant un traitement antiviral.
13. Affections psychiatriques ou médicales graves pouvant interférer avec le traitement.
14. Femelles gestantes ou allaitantes.
15. Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) ou des inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) dans les 28 jours ou 5 demi-vies du médicament (si la demi-vie du médicament chez les patients est connue), selon la plus longue des deux, avant le début du traitement à l'étude.