Selinexor como agente único y con imatinib en tumores del estroma gastrointestinal metastásicos y/o irresecables (SeliGIST) (SeliGIST)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años al momento de ingreso al estudio.
2. GIST metastásico y/o irresecable confirmado histológicamente. Los pacientes deben demostrar un fracaso previo al menos con imatinib. Se permite cualquier número de terapias previas para GIST.
3. El fracaso de imatinib se define como la progresión de la enfermedad después de ≥ 6 meses de tratamiento con imatinib para enfermedad avanzada/metastásica. La excepción a esta regla son los pacientes GIST con mutaciones documentadas de KIT o PDGFRA.
4. Enfermedad medible según RECIST 1.1 modificado.
5. Estado funcional ECOG 0 a 2.

6. Función hematopoyética adecuada (dentro de los 7 días anteriores a la inscripción):

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).
   2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/mm3.
   3. Plaquetas ≥ 100.000 /mm3. Los pacientes deben tener al menos un intervalo de 2 semanas desde la última transfusión de glóbulos rojos (RBC) y/o soporte de factor de crecimiento antes de la evaluación de detección de hemoglobina y neutrófilos. Sin embargo, los pacientes pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos, factor de crecimiento y/o transfusiones de plaquetas según lo indicado clínicamente según las pautas institucionales durante el estudio.

7. Función adecuada de los órganos (dentro de los 7 días anteriores a la inscripción):

   1. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)

      ≤2,5 x límite superior normal (ULN), o ≤ 5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas.

   2. Límite de fosfatasa alcalina (ALP) < 2,5 x ULN o ≤ 5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas.
   3. Bilirrubina sérica total ≤ 2 x LSN. Los pacientes con síndrome de Gilbert deben tener una bilirrubina total de < 3 × LSN.
   4. Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min, calculado mediante la fórmula de Cockroft y Gault
8. Los pacientes deben ser capaces de tragar la medicación oral y no presentar malabsorción.
9. Voluntad de utilizar medios eficaces de control de la natalidad a lo largo de la duración del estudio clínico y durante al menos 3 meses después de la finalización del fármaco del estudio.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa realizada dentro de los 7 días posteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio.
11. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Cohorte A: Intolerancia al tratamiento de primera línea imatinib 400 mg diarios.
2. Uso de cualquier inhibidor de tirosina quinasa aprobado o agente en investigación dentro de 1 semana o 5 semividas del agente, lo que sea más corto, antes de recibir los medicamentos del estudio.
3. Participantes que hayan recibido radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.
4. Cirugía mayor o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.
5. Presencia de metástasis cerebrales o del sistema nervioso central sintomáticas o no controladas.
6. Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada al selinexor, imatinib o cualquiera de sus componentes.
7. El paciente tiene antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que se diagnosticó o requirió terapia dentro del año anterior a la primera dosis del fármaco del estudio (los siguientes están exentos del límite de 1 año: cáncer de piel de células basales y células escamosas completamente resecado, tratado curativamente cáncer de próstata localizado y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier sitio).
8. Función cardiovascular inestable: • Isquemia sintomática, o • Anomalías de la conducción clínicamente significativas no controladas (es decir, se excluye la taquicardia ventricular con agentes antiarrítmicos; el bloqueo auriculoventricular (AV) de primer grado o el bloqueo fascicular anterior izquierdo/bloqueo de rama derecha del haz de His (LAFB/BRD) asintomáticos) no debe excluirse), o • Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) Clase NYHA ≥ 3, o • Infarto de miocardio (MI) dentro de los 3 meses. • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40 %. • Hipertensión > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica con o sin tratamiento antihipertensivo.
9. Infección en curso > Grado 2.
10. Pacientes con cualquier trastorno convulsivo que requiera medicación.
11. Individuos seropositivos que toman antirretrovirales combinados.
12. Pacientes con hepatitis B o C activa, o hepatitis B o C crónica que requieran tratamiento con terapia antiviral.
13. Afecciones psiquiátricas o médicas graves que podrían interferir con el tratamiento.
14. Hembras gestantes o lactantes.
15. Inhibidores potentes de CYP3A4 (p. claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) o inductores potentes de CYP3A4 (p. carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan) dentro de los 28 días o 5 semividas del fármaco (si se conoce la semivida del fármaco en los pacientes), lo que sea mayor, antes del inicio del tratamiento del estudio.