Selinexor som enkeltmiddel og med imatinib ved metastatiske og/eller ikke-operable gastrointestinale stromale svulster (SeliGIST) (SeliGIST)

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥18 år ved studiestart.
2. Histologisk bekreftet metastatisk og/eller ikke-opererbar GIST. Pasienter må demonstrere tidligere svikt med minst imatinib. Et hvilket som helst antall tidligere terapier for GIST er tillatt.
3. Svikt av imatinib er definert som sykdomsprogresjon etter ≥ 6 måneders behandling med imatinib for avansert/metastatisk sykdom. Unntak fra denne regelen er GIST-pasienter med dokumenterte KIT- eller PDGFRA-mutasjoner.
4. Målbar sykdom per modifisert RECIST 1.1.
5. ECOG-ytelsesstatus 0 til 2.

6. Tilstrekkelig hematopoetisk funksjon (innen 7 dager før påmelding):

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).
   2. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000/mm3.
   3. Blodplater ≥ 100 000 /mm3. Pasienter må ha minst 2 ukers intervall fra siste transfusjon av røde blodlegemer (RBC) og/eller vekstfaktorstøtte før screening av hemoglobin og nøytrofilvurdering. Pasienter kan imidlertid motta RBC, vekstfaktorstøtte og/eller blodplatetransfusjoner som klinisk indisert i henhold til institusjonelle retningslinjer under studien.

7. Tilstrekkelig organfunksjon (innen 7 dager før påmelding):

   1. Alaninaminotransferanse (ALT) og aspartataminotransferanse (AST)

      ≤2,5 x øvre normalgrense (ULN), eller ≤ 5,0 x ULN hvis levermetastaser er tilstede.

   2. Alkalisk fosfatase (ALP) grense < 2,5 x ULN eller ≤ 5,0 x ULN hvis levermetastaser er tilstede.
   3. Totalt serumbilirubin ≤ 2 x ULN. Pasienter med Gilberts syndrom må ha en total bilirubin på < 3 × ULN.
   4. Tilstrekkelig nyrefunksjon: estimert kreatininclearance på ≥ 30 ml/min, beregnet ved hjelp av formelen til Cockroft og Gault
8. Pasienter må være i stand til å svelge orale medisiner og ingen malabsorpsjonstilstand.
9. Vilje til å bruke effektive prevensjonsmidler gjennom hele varigheten av den kliniske studien og i minst 3 måneder etter fullføring av studiemedikamentet.
10. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest utført innen 7 dager etter starten av studiemedikamentadministrasjonen.
11. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Kohort A: Intoleranse mot førstelinjebehandling imatinib 400 mg daglig.
2. Bruk av godkjente tyrosinkinasehemmere eller undersøkelsesmidler innen 1 uke eller 5 halveringstider av midlet, avhengig av hva som er kortest, før du mottar studiemedikamenter.
3. Deltakere som har fått strålebehandling innen 4 uker før studiestart.
4. Større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker før studiestart.
5. Tilstedeværelse av symptomatiske eller ukontrollerte metastaser i hjernen eller sentralnervesystemet.
6. Kjent eller mistenkt allergi eller overfølsomhet overfor selinexor, imatinib eller noen av dets komponenter.
7. Pasienten har en historie med en annen primær malignitet som har blitt diagnostisert eller nødvendig terapi innen 1 år før den første dosen av studiemedikamentet (Følgende er unntatt fra 1-årsgrensen: fullstendig resekert basalcelle- og plateepitelhudkreft, kurativt behandlet lokalisert prostatakreft og fullstendig resekert karsinom in situ på et hvilket som helst sted.)
8. Ustabil kardiovaskulær funksjon: • Symptomatisk iskemi, eller • Ukontrollerte klinisk signifikante ledningsavvik (dvs. ventrikulær takykardi på antiarytmika er ekskludert; 1. grads atrioventrikulær (AV) blokk eller asymptomatisk venstre fremre fascikulær blokk/høyre grenblokk (LAFB/RBBB) ikke utelukkes), eller • Kongestiv hjertesvikt (CHF) NYHA klasse ≥ 3, eller • Myokardinfarkt (MI) innen 3 måneder. • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 40 %. • Hypertensjon > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk med eller uten antihypertensiv behandling.
9. Pågående infeksjon > Grad 2.
10. Pasienter med anfallsforstyrrelser som krever medisinering.
11. HIV-positive individer på antiretroviral kombinasjon.
12. Pasienter med aktiv hepatitt B eller C, eller kronisk hepatitt B eller C som trenger behandling med antiviral terapi.
13. Alvorlige psykiatriske eller medisinske tilstander som kan forstyrre behandlingen.
14. Drektige eller ammende kvinner.
15. Sterke CYP3A4-hemmere (f. klaritromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakinavir, telitromycin, vorikonazol) eller sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampin, johannesurt) innen 28 dager eller 5 medikamenthalveringstider (hvis medikamentets halveringstid hos pasienter er kjent), avhengig av hva som er lengst, før start av studiebehandling.