Selinexor som enkeltstof og med imatinib i metastatiske og/eller ikke-operable gastrointestinale stromale tumorer (SeliGIST) (SeliGIST)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år på tidspunktet for studiestart.
2. Histologisk bekræftet metastatisk og/eller ikke-operabel GIST. Patienter skal demonstrere tidligere svigt af imatinib. Et hvilket som helst antal tidligere behandlinger for GIST er tilladt.
3. Svigt af imatinib er defineret som sygdomsprogression efter ≥ 6 måneders behandling med imatinib for fremskreden/metastatisk sygdom. Undtagelse fra denne regel er GIST-patienter med dokumenterede KIT- eller PDGFRA-mutationer.
4. Målbar sygdom pr. modificeret RECIST 1.1.
5. ECOG-ydelsesstatus 0 til 2.

6. Tilstrækkelig hæmatopoietisk funktion (inden for 7 dage før tilmelding):

   1. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).
   2. Absolut neutrofiltal ≥ 1000/mm3.
   3. Blodplader ≥ 100.000 /mm3. Patienterne skal have mindst et 2-ugers interval fra den sidste transfusion af røde blodlegemer (RBC) og/eller vækstfaktorstøtte forud for screeningshæmoglobin- og neutrofilvurderingen. Patienter kan dog modtage RBC, vækstfaktorstøtte og/eller blodpladetransfusioner som klinisk indiceret i henhold til institutionelle retningslinjer under undersøgelsen.

7. Tilstrækkelig organfunktion (inden for 7 dage før tilmelding):

   1. Alanin aminotransferanse (ALT) og aspartat aminotransferanse (AST)

      ≤2,5 x øvre normalgrænse (ULN), eller ≤ 5,0 x ULN, hvis levermetastaser er til stede.

   2. Alkalisk fosfatase (ALP) grænse < 2,5 x ULN eller ≤ 5,0 x ULN, hvis levermetastaser er til stede.
   3. Total serumbilirubin ≤ 2 x ULN. Patienter med Gilberts syndrom skal have en total bilirubin på < 3 × ULN.
   4. Tilstrækkelig nyrefunktion: estimeret kreatininclearance på ≥ 30 ml/min, beregnet ved hjælp af formlen for Cockroft og Gault
8. Patienter skal være i stand til at sluge oral medicin og ingen malabsorptionstilstand.
9. Vilje til at bruge effektive præventionsmidler under hele varigheden af ​​den kliniske undersøgelse og i mindst 3 måneder efter afslutning af undersøgelseslægemidlet.
10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest udført inden for 7 dage efter påbegyndelse af administrationen af ​​studielægemidlet.
11. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Kohorte A: Intolerance over for førstelinjebehandling imatinib 400 mg dagligt.
2. Brug af godkendte tyrosinkinasehæmmere eller forsøgsmidler inden for 1 uge eller 5 halveringstider af midlet, alt efter hvad der er kortest, før modtagelse af undersøgelseslægemidler.
3. Deltagere, der har fået strålebehandling inden for 4 uger før studiestart.
4. Større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger før studiestart.
5. Tilstedeværelse af symptomatiske eller ukontrollerede metastaser i hjernen eller centralnervesystemet.
6. Kendt eller mistænkt allergi eller overfølsomhed over for selinexor, imatinib eller nogen af ​​dets komponenter.
7. Patienten har en anamnese med en anden primær malignitet, som er blevet diagnosticeret eller krævet behandling inden for 1 år før den første dosis af forsøgslægemidlet (Følgende er undtaget fra 1-års grænsen: fuldstændigt resekeret basalcelle- og pladecellehudkræft, kurativt behandlet lokaliseret prostatacancer og fuldstændig resekeret carcinom in situ på ethvert sted.)
8. Ustabil kardiovaskulær funktion: • Symptomatisk iskæmi eller • Ukontrollerede klinisk signifikante ledningsabnormiteter (dvs. ventrikulær takykardi på antiarytmika er udelukket; 1. grads atrioventrikulær (AV) blok eller asymptomatisk venstre anterior fascikulær blok/højre grenblok (LAFB/RBBB) ikke udelukkes), eller • Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) NYHA klasse ≥ 3, eller • Myokardieinfarkt (MI) inden for 3 måneder. • Venstre ventrikel ejektionsfraktion < 40 %. • Hypertension > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk med eller uden antihypertensiv behandling.
9. Igangværende infektion > Grad 2.
10. Patienter med enhver anfaldssygdom, der kræver medicin.
11. HIV-positive personer på antiretroviral kombination.
12. Patienter med aktiv hepatitis B eller C, eller kronisk hepatitis B eller C, der kræver behandling med antiviral terapi.
13. Alvorlige psykiatriske eller medicinske tilstande, der kan forstyrre behandlingen.
14. Drægtige eller ammende hunner.
15. Stærke CYP3A4-hæmmere (f. clarithromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telithromycin, voriconazol) eller stærke CYP3A4-inducere (f.eks. carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifampin, perikon) inden for 28 dage eller 5 lægemiddelhalveringstider (hvis lægemiddelhalveringstid hos patienter er kendt), alt efter hvad der er længst, før start af undersøgelsesbehandling.