Selinexor som singelmedel och med imatinib vid metastaserande och/eller icke-opererbara gastrointestinala stromaltumörer (SeliGIST) (SeliGIST)

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥18 år vid tidpunkten för studiestart.
2. Histologiskt bekräftad metastaserande och/eller icke-opererbar GIST. Patienter måste visa tidigare misslyckande med åtminstone imatinib. Valfritt antal tidigare terapier för GIST är tillåtna.
3. Misslyckande med imatinib definieras som sjukdomsprogression efter ≥ 6 månaders behandling med imatinib för avancerad/metastaserande sjukdom. Undantag från denna regel är GIST-patienter med dokumenterade KIT- eller PDGFRA-mutationer.
4. Mätbar sjukdom per modifierad RECIST 1.1.
5. ECOG-prestandastatus 0 till 2.

6. Adekvat hematopoetisk funktion (inom 7 dagar före inskrivning):

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).
   2. Absolut antal neutrofiler ≥ 1000/mm3.
   3. Blodplättar ≥ 100 000 /mm3. Patienterna måste ha minst två veckors intervall från den senaste transfusionen av röda blodkroppar (RBC) och/eller stöd för tillväxtfaktorer innan screening av hemoglobin och neutrofilbedömning. Patienter kan dock få RBC, tillväxtfaktorstöd och/eller blodplättstransfusioner enligt kliniska indikationer enligt institutionella riktlinjer under studien.

7. Tillräcklig organfunktion (inom 7 dagar före inskrivning):

   1. Alaninaminotransferans (ALT) och aspartataminotransferans (AST)

      ≤2,5 x övre normalgräns (ULN), eller ≤ 5,0 x ULN om levermetastaser finns.

   2. Gränsvärde för alkaliskt fosfatas (ALP) < 2,5 x ULN eller ≤ 5,0 x ULN om levermetastaser finns.
   3. Totalt serumbilirubin ≤ 2 x ULN. Patienter med Gilberts syndrom måste ha ett totalt bilirubin på < 3 × ULN.
   4. Adekvat njurfunktion: uppskattat kreatininclearance på ≥ 30 ml/min, beräknat med formeln för Cockroft och Gault
8. Patienter måste kunna svälja oral medicin och inget malabsorptionstillstånd.
9. Villighet att använda effektiva preventivmedel under hela den kliniska studiens varaktighet och i minst 3 månader efter avslutad studieläkemedel.
10. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest utfört inom 7 dagar efter påbörjad administrering av studieläkemedlet.
11. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Kohort A: Intolerans mot förstahandsbehandling imatinib 400 mg dagligen.
2. Användning av godkända tyrosinkinashämmare eller prövningsmedel inom 1 vecka eller 5 halveringstider av medlet, beroende på vilket som är kortast, innan du får studieläkemedel.
3. Deltagare som har genomgått strålbehandling inom 4 veckor före studiestart.
4. Större operation eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor före studiestart.
5. Förekomst av symtomatiska eller okontrollerade metastaser i hjärnan eller centrala nervsystemet.
6. Känd eller misstänkt allergi eller överkänslighet mot selinexor, imatinib eller någon av dess komponenter.
7. Patienten har en anamnes på en annan primär malignitet som har diagnostiserats eller behövt behandlas inom 1 år före den första dosen av studieläkemedlet (Följande är undantagna från 1-årsgränsen: fullständigt utskuren basalcells- och skivepitelcancer, kurativt behandlad lokaliserad prostatacancer och fullständigt avlägsnad karcinom in situ på vilken plats som helst.)
8. Instabil kardiovaskulär funktion: • Symtomatisk ischemi, eller • Okontrollerade kliniskt signifikanta överledningsavvikelser (d.v.s. ventrikulär takykardi på antiarytmika är uteslutna; 1:a gradens atrioventrikulära (AV) block eller asymptomatiskt vänster främre fascikulärt block/höger grenblock (LAFB/RBBB) inte uteslutas), eller • Kongestiv hjärtsvikt (CHF) NYHA klass ≥ 3, eller • Hjärtinfarkt (MI) inom 3 månader. • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion < 40 %. • Hypertoni > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk med eller utan antihypertensiv behandling.
9. Pågående infektion > Grad 2.
10. Patienter med någon anfallssjukdom som kräver medicinering.
11. HIV-positiva individer på antiretroviral kombination.
12. Patienter med aktiv hepatit B eller C, eller kronisk hepatit B eller C som kräver behandling med antiviral terapi.
13. Allvarliga psykiatriska eller medicinska tillstånd som kan störa behandlingen.
14. Dräktiga eller ammande honor.
15. Starka CYP3A4-hämmare (t. klaritromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telitromycin, vorikonazol) eller starka CYP3A4-inducerare (t.ex. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampin, johannesört) inom 28 dagar eller 5 läkemedelshalveringstider (om läkemedlets halveringstid hos patienter är känd), beroende på vilket som är längre, innan studiebehandlingen påbörjas.