Selinexor als monotherapie en met imatinib bij gemetastaseerde en/of inoperabele gastro-intestinale stromale tumoren (SeliGIST) (SeliGIST)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie.
2. Histologisch bevestigde metastatische en/of inoperabele GIST. Patiënten moeten eerder falen van ten minste imatinib aantonen. Elk aantal eerdere therapieën voor GIST is toegestaan.
3. Falen van imatinib wordt gedefinieerd als ziekteprogressie na ≥ 6 maanden behandeling met imatinib voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte. Uitzondering op deze regel zijn GIST-patiënten met gedocumenteerde KIT- of PDGFRA-mutaties.
4. Meetbare ziekte volgens aangepaste RECIST 1.1.
5. ECOG-prestatiestatus 0 tot 2.

6. Adequate hematopoietische functie (binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving):

   1. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (90 g/l).
   2. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1000/mm3.
   3. Bloedplaatjes ≥ 100.000 /mm3. Patiënten moeten een interval van ten minste 2 weken hebben vanaf de laatste transfusie met rode bloedcellen (RBC) en/of groeifactorondersteuning voorafgaand aan de screening op hemoglobine en neutrofielen. Patiënten kunnen tijdens het onderzoek echter RBC, groeifactorondersteuning en/of bloedplaatjestransfusies krijgen, zoals klinisch geïndiceerd volgens de richtlijnen van de instelling.

7. Adequate orgaanfunctie (binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving):

   1. Alanine-aminotransferaan (ALT) en aspartaat-aminotransferaan (AST)

      ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN), of ≤ 5,0 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn.

   2. Limiet alkalische fosfatase (ALP) < 2,5 x ULN of ≤ 5,0 x ULN als er levermetastasen aanwezig zijn.
   3. Totaal serumbilirubine ≤ 2 x ULN. Patiënten met het syndroom van Gilbert moeten een totaal bilirubine hebben van < 3 × ULN.
   4. Adequate nierfunctie: geschatte creatinineklaring van ≥ 30 ml/min, berekend met de formule van Cockroft en Gault
8. Patiënten moeten in staat zijn om orale medicatie in te slikken en er mag geen sprake zijn van malabsorptie.
9. Bereidheid om effectieve anticonceptiemiddelen te gebruiken tijdens de duur van de klinische studie en gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve zwangerschapstest worden uitgevoerd binnen 7 dagen na het begin van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Cohort A: intolerantie voor eerstelijnsbehandeling imatinib 400 mg per dag.
2. Gebruik van goedgekeurde tyrosinekinaseremmers of onderzoeksgeneesmiddelen binnen 1 week of 5 halfwaardetijden van het middel, welke van de twee het kortst is, voorafgaand aan het ontvangen van onderzoeksgeneesmiddelen.
3. Deelnemers die radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
4. Grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie.
5. Aanwezigheid van symptomatische of ongecontroleerde metastasen in de hersenen of het centrale zenuwstelsel.
6. Bekende of vermoede allergie of overgevoeligheid voor selinexor, imatinib of een van de componenten ervan.
7. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit die is gediagnosticeerd of waarvoor behandeling nodig was binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. gelokaliseerde prostaatkanker, en volledig gereseceerd carcinoom in situ op welke plaats dan ook.)
8. Onstabiele cardiovasculaire functie: • Symptomatische ischemie, of • Ongecontroleerde klinisch significante geleidingsafwijkingen (d.w.z. ventriculaire tachycardie op anti-aritmica is uitgesloten; 1e graads atrioventriculair (AV) blok of asymptomatisch linker anterieure fasciculair blok/rechter bundeltakblok (LAFB/RBBB) zal niet worden uitgesloten), of • Congestief hartfalen (CHF) NYHA-klasse ≥ 3, of • Myocardinfarct (MI) binnen 3 maanden. • Linkerventrikelejectiefractie < 40 %. • Hypertensie > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch met of zonder antihypertensiva.
9. Aanhoudende infectie > Graad 2.
10. Patiënten met een epileptische aandoening die medicatie nodig hebben.
11. Hiv-positieve personen op antiretrovirale combinatie.
12. Patiënten met actieve hepatitis B of C, of ​​chronische hepatitis B of C die behandeld moeten worden met antivirale therapie.
13. Ernstige psychiatrische of medische aandoeningen die de behandeling kunnen verstoren.
14. Zwangere of zogende vrouwtjes.
15. Sterke CYP3A4-remmers (bijv. claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromycine, voriconazol) of sterke CYP3A4-inductoren (bijv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) binnen 28 dagen of 5 geneesmiddelhalfwaardetijden (als de geneesmiddelhalfwaardetijd bij patiënten bekend is), welke van de twee het langst is, vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.