Selinexor w monoterapii i z imatynibem w przerzutowych i/lub nieoperacyjnych guzach podścieliskowych przewodu pokarmowego (SeliGIST) (SeliGIST)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat w chwili rozpoczęcia badania.
2. Histologicznie potwierdzony przerzutowy i/lub nieoperacyjny GIST. Pacjenci muszą wykazać wcześniejsze niepowodzenie leczenia co najmniej imatynibem. Dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych terapii GIST.
3. Niepowodzenie leczenia imatynibem definiuje się jako progresję choroby po ≥ 6 miesiącach leczenia imatynibem w przypadku choroby zaawansowanej/z przerzutami. Wyjątkiem od tej reguły są pacjenci z GIST z udokumentowaną mutacją KIT lub PDGFRA.
4. Mierzalna choroba według zmodyfikowanego RECIST 1.1.
5. Stan wydajności ECOG od 0 do 2.

6. Odpowiednia czynność układu krwiotwórczego (w ciągu 7 dni przed włączeniem):

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (90 g/l).
   2. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/mm3.
   3. Płytki krwi ≥ 100 000/mm3. Pacjenci muszą mieć co najmniej 2-tygodniową przerwę od ostatniej transfuzji czerwonych krwinek (RBC) i/lub podawania czynnika wzrostu przed przesiewową oceną hemoglobiny i neutrofili. Jednak pacjenci mogą otrzymywać krwinki czerwone, wspomaganie czynnikiem wzrostu i/lub transfuzje płytek krwi, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi zgodnie z wytycznymi instytucji podczas badania.

7. Odpowiednia czynność narządów (w ciągu 7 dni przed włączeniem):

   1. Aminotransferans alaninowy (ALT) i aminotransferan asparaginianowy (AST)

      ≤2,5 x górna granica normy (GGN) lub ≤5,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby.

   2. Limit fosfatazy alkalicznej (ALP) < 2,5 x GGN lub ≤ 5,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby.
   3. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 2 x GGN. Pacjenci z zespołem Gilberta muszą mieć stężenie bilirubiny całkowitej < 3 × GGN.
   4. Prawidłowa czynność nerek: szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min, obliczony według wzoru Cockrofta i Gaulta
8. Pacjenci muszą być w stanie połykać leki doustne i nie mogą występować objawy złego wchłaniania.
9. Chęć stosowania skutecznych środków kontroli urodzeń przez cały czas trwania badania klinicznego i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu przyjmowania badanego leku.
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego wykonanego w ciągu 7 dni od rozpoczęcia podawania badanego leku.
11. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Kohorta A: Nietolerancja leczenia pierwszego rzutu imatynibem w dawce 400 mg na dobę.
2. Stosowanie jakichkolwiek zatwierdzonych inhibitorów kinazy tyrozynowej lub badanych środków w ciągu 1 tygodnia lub 5 okresów półtrwania środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed otrzymaniem badanych leków.
3. Uczestnicy, którzy przeszli radioterapię w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
4. Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
5. Obecność objawowych lub niekontrolowanych przerzutów do mózgu lub ośrodkowego układu nerwowego.
6. Znana lub podejrzewana alergia lub nadwrażliwość na selineksor, imatynib lub którykolwiek z jego składników.
7. Pacjent ma historię innego pierwotnego nowotworu złośliwego, który został zdiagnozowany lub wymagał leczenia w ciągu 1 roku przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (Następujące osoby są wyłączone z limitu 1 roku: całkowicie usunięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry, leczony leczony zlokalizowany rak gruczołu krokowego i całkowicie wycięty rak in situ w dowolnym miejscu).
8. Niestabilna czynność układu sercowo-naczyniowego: • Objawowe niedokrwienie lub • Niekontrolowane klinicznie istotne zaburzenia przewodzenia (tj. częstoskurcz komorowy po zastosowaniu leków przeciwarytmicznych jest wykluczony; blok przedsionkowo-komorowy (AV) 1. stopnia lub bezobjawowy blok lewej przedniej wiązki/blok prawej odnogi pęczka Hisa (LAFB/RBBB) będzie nie można wykluczyć), lub • zastoinowa niewydolność serca (CHF) klasa NYHA ≥ 3, lub • zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 3 miesięcy. • Frakcja wyrzutowa lewej komory < 40%. • Nadciśnienie skurczowe > 140 mm Hg lub rozkurczowe > 90 mm Hg z lub bez leczenia przeciwnadciśnieniowego.
9. Trwająca infekcja > stopień 2.
10. Pacjenci z jakimkolwiek zaburzeniem napadowym wymagającym leczenia.
11. Osoby zakażone wirusem HIV przyjmujące skojarzony lek przeciwretrowirusowy.
12. Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C wymagającym leczenia przeciwwirusowego.
13. Poważne zaburzenia psychiczne lub medyczne, które mogą zakłócać leczenie.
14. Samice w ciąży lub karmiące.
15. Silne inhibitory CYP3A4 (np. klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol) lub silne induktory CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania leku (jeśli okres półtrwania leku u pacjentów jest znany), w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.