Селинексор в качестве монотерапии и с иматинибом при метастатических и/или нерезектабельных стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта (SeliGIST) (SeliGIST)

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет на момент начала исследования.
2. Гистологически подтвержденный метастатический и/или нерезектабельный GIST. Пациенты должны продемонстрировать предшествующую неудачу, по крайней мере, с иматинибом. Допускается любое количество предыдущих терапий для GIST.
3. Неэффективность лечения иматинибом определяется как прогрессирование заболевания после ≥ 6 месяцев лечения иматинибом по поводу распространенного/метастатического заболевания. Исключением из этого правила являются пациенты с ГИСО с подтвержденными мутациями KIT или PDGFRA.
4. Поддающееся измерению заболевание согласно модифицированному RECIST 1.1.
5. Состояние производительности ECOG от 0 до 2.

6. Адекватная функция кроветворения (в течение 7 дней до зачисления):

   1. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (90 г/л).
   2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мм3.
   3. Тромбоциты ≥ 100 000/мм3. У пациентов должен быть как минимум 2-недельный интервал после последнего переливания эритроцитов и/или поддержки фактора роста до скрининговой оценки гемоглобина и нейтрофилов. Тем не менее, пациенты могут получать эритроциты, поддержку фактора роста и/или переливание тромбоцитов в соответствии с клиническими показаниями в соответствии с руководящими принципами учреждения во время исследования.

7. Адекватная функция органов (в течение 7 дней до зачисления):

   1. Аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)

      ≤2,5 х верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 5,0 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени.

   2. Предел щелочной фосфатазы (ЩФ) < 2,5 х ВГН или ≤ 5,0 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени.
   3. Общий билирубин сыворотки ≤ 2 x ULN. У пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин должен быть < 3 × ВГН.
   4. Адекватная функция почек: предполагаемый клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта.
8. Пациенты должны быть в состоянии глотать пероральные лекарства и не иметь мальабсорбции.
9. Готовность использовать эффективные средства контроля над рождаемостью на протяжении всего клинического исследования и не менее 3 месяцев после завершения приема исследуемого препарата.
10. Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный тест на беременность в течение 7 дней после начала приема исследуемого препарата.
11. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Группа A: непереносимость терапии первой линии иматинибом в дозе 400 мг в сутки.
2. Использование любых одобренных ингибиторов тирозинкиназы или исследуемых агентов в течение 1 недели или 5 периодов полувыведения агента, в зависимости от того, что короче, до приема исследуемых препаратов.
3. Участники, прошедшие лучевую терапию в течение 4 недель до включения в исследование.
4. Обширное хирургическое вмешательство или серьезная травма в течение 4 недель до включения в исследование.
5. Наличие симптоматических или неконтролируемых метастазов в головной мозг или центральную нервную систему.
6. Известная или предполагаемая аллергия или гиперчувствительность к селинексору, иматинибу или любому из его компонентов.
7. Пациент имеет в анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, которое было диагностировано или требовало лечения в течение 1 года до первой дозы исследуемого препарата (Следующее освобождается от ограничения в 1 год: полностью резецированный базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи, радикально леченный локализованный рак предстательной железы и полностью резецированная карцинома in situ любой локализации.)
8. Нестабильная сердечно-сосудистая функция: • Симптоматическая ишемия, или • Неконтролируемые клинически значимые нарушения проводимости (т. е. желудочковая тахикардия на антиаритмических препаратах исключена; атриовентрикулярная (АВ) блокада 1-й степени или бессимптомная блокада передней левой ножки пучка Гиса/блокада правой ножки пучка Гиса (БЛНПГ/БПНПГ) будет нельзя исключать), или • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) класса NYHA ≥ 3, или • Инфаркт миокарда (ИМ) в течение 3 месяцев. • Фракция выброса левого желудочка < 40 %. • Артериальная гипертензия > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое с антигипертензивной терапией или без нее.
9. Продолжающаяся инфекция > степени 2.
10. Пациенты с любым судорожным расстройством, требующим медикаментозного лечения.
11. ВИЧ-положительные лица, получающие комбинированные антиретровирусные препараты.
12. Пациенты с активным гепатитом В или С или хроническим гепатитом В или С, нуждающиеся в противовирусной терапии.
13. Серьезные психические или медицинские состояния, которые могут помешать лечению.
14. Беременные или кормящие самки.
15. Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) или сильные индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампин, зверобой) в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения препарата (если известен период полувыведения препарата у пациентов), в зависимости от того, что дольше, до начала исследуемого лечения.