Selinexor como agente único e com imatinibe em tumores estromais gastrointestinais metastáticos e/ou irressecáveis ​​(SeliGIST) (SeliGIST)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos no momento da entrada no estudo.
2. GIST metastático e/ou irressecável confirmado histologicamente. Os pacientes devem demonstrar falha prévia de pelo menos imatinibe. Qualquer número de terapias anteriores para GIST é permitido.
3. A falha do imatinibe é definida como progressão da doença após ≥ 6 meses de tratamento com imatinibe para doença avançada/metastática. A exceção a esta regra são os pacientes com GIST com mutações KIT ou PDGFRA documentadas.
4. Doença mensurável por RECIST modificado 1.1.
5. Status de desempenho ECOG 0 a 2.

6. Função hematopoiética adequada (dentro de 7 dias antes da inscrição):

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).
   2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1000/mm3.
   3. Plaquetas ≥ 100.000 /mm3. Os pacientes devem ter um intervalo de pelo menos 2 semanas a partir da última transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) e/ou suporte de fator de crescimento antes da avaliação de triagem de hemoglobina e neutrófilos. No entanto, os pacientes podem receber hemácias, suporte de fator de crescimento e/ou transfusões de plaquetas conforme clinicamente indicado pelas diretrizes institucionais durante o estudo.

7. Função adequada do órgão (dentro de 7 dias antes da inscrição):

   1. Alanina aminotransferanse (ALT) e aspartato aminotransferanse (AST)

      ≤2,5 x limite superior do normal (LSN), ou ≤ 5,0 x LSN se houver metástases hepáticas.

   2. Limite de fosfatase alcalina (ALP) < 2,5 x LSN ou ≤ 5,0 x LSN se houver metástases hepáticas.
   3. Bilirrubina sérica total ≤ 2 x LSN. Pacientes com síndrome de Gilbert devem ter bilirrubina total < 3 × LSN.
   4. Função renal adequada: depuração de creatinina estimada de ≥ 30 mL/min, calculada pela fórmula de Cockroft e Gault
8. Os pacientes devem ser capazes de engolir medicação oral e nenhuma condição de má absorção.
9. Vontade de usar meios eficazes de controle de natalidade durante todo o estudo clínico e por pelo menos 3 meses após a conclusão do medicamento do estudo.
10. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo realizado até 7 dias após o início da administração do medicamento do estudo.
11. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Coorte A: Intolerância ao tratamento de primeira linha com imatinibe 400mg ao dia.
2. Uso de quaisquer inibidores de tirosina quinase ou agentes experimentais aprovados dentro de 1 semana ou 5 meias-vidas do agente, o que for mais curto, antes de receber os medicamentos do estudo.
3. Participantes que fizeram radioterapia dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo.
4. Cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo.
5. Presença de metástases cerebrais ou do sistema nervoso central sintomáticas ou descontroladas.
6. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao selinexor, imatinibe ou a qualquer um de seus componentes.
7. O paciente tem um histórico de outra malignidade primária que foi diagnosticada ou necessitou de terapia dentro de 1 ano antes da primeira dose do medicamento do estudo (os seguintes estão isentos do limite de 1 ano: câncer de pele basocelular e escamoso completamente ressecado, tratado curativamente câncer de próstata localizado e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer local.)
8. Função cardiovascular instável: • Isquemia sintomática, ou • Anormalidades de condução clinicamente significativas não controladas (ou seja, taquicardia ventricular com agentes antiarrítmicos são excluídos; bloqueio atrioventricular (AV) de 1º grau ou bloqueio fascicular anterior esquerdo assintomático/bloqueio de ramo direito (BAL/BDR) irá não deve ser excluído), ou • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) Classe NYHA ≥ 3, ou • Infarto do miocárdio (IM) em 3 meses. • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40%. • Hipertensão > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica com ou sem terapia anti-hipertensiva.
9. Infecção contínua > Grau 2.
10. Pacientes com qualquer distúrbio convulsivo que necessite de medicação.
11. Indivíduos HIV positivos em uso de antirretrovirais combinados.
12. Pacientes com hepatite B ou C ativa, ou hepatite B ou C crônica que requerem tratamento com terapia antiviral.
13. Condições psiquiátricas ou médicas graves que possam interferir no tratamento.
14. Fêmeas grávidas ou lactantes.
15. Inibidores fortes do CYP3A4 (p. claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) ou indutores fortes do CYP3A4 (p. carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, erva de São João) em 28 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (se a meia-vida do medicamento em pacientes for conhecida), o que for mais longo, antes do início do tratamento do estudo.