Selinexor jako jediné činidlo a s imatinibem u metastatických a/nebo neresekovatelných gastrointestinálních stromálních nádorů (SeliGIST) (SeliGIST)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let v době vstupu do studia.
2. Histologicky potvrzený metastatický a/nebo neresekovatelný GIST. Pacienti musí prokázat předchozí selhání alespoň imatinibu. Je povolen libovolný počet předchozích terapií pro GIST.
3. Selhání imatinibu je definováno jako progrese onemocnění po ≥ 6 měsících léčby imatinibem pro pokročilé/metastatické onemocnění. Výjimkou z tohoto pravidla jsou pacienti s GIST s dokumentovanými mutacemi KIT nebo PDGFRA.
4. Měřitelné onemocnění podle upraveného RECIST 1.1.
5. Stav výkonu ECOG 0 až 2.

6. Přiměřená funkce krvetvorby (do 7 dnů před zařazením):

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (90 g/L).
   2. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1000/mm3.
   3. Krevní destičky ≥ 100 000 /mm3. Pacienti musí mít alespoň 2týdenní interval od poslední transfuze červených krvinek (RBC) a/nebo podpory růstovým faktorem před screeningovým vyšetřením hemoglobinu a neutrofilů. Pacienti však mohou během studie dostávat erytrocyty, podporu růstovým faktorem a/nebo transfuze krevních destiček, jak je klinicky indikováno podle směrnic instituce.

7. Přiměřená funkce orgánů (do 7 dnů před zařazením):

   1. Alaninaminotransferansa (ALT) a aspartátaminotransferansa (AST)

      ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.

   2. Limit alkalické fosfatázy (ALP) < 2,5 x ULN nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.
   3. Celkový sérový bilirubin ≤ 2 x ULN. Pacienti s Gilbertovým syndromem musí mít celkový bilirubin < 3 × ULN.
   4. Adekvátní funkce ledvin: odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min, vypočtená pomocí vzorce podle Cockrofta a Gaulta
8. Pacienti musí být schopni polykat perorální léky a nesmí mít poruchu vstřebávání.
9. Ochota používat účinné prostředky antikoncepce po celou dobu trvání klinické studie a po dobu alespoň 3 měsíců po dokončení studovaného léku.
10. Ženám ve fertilním věku musí být proveden negativní těhotenský test do 7 dnů od zahájení podávání studovaného léku.
11. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Kohorta A: Intolerance k léčbě první linie imatinibem 400 mg denně.
2. Použití jakýchkoli schválených inhibitorů tyrosinkinázy nebo zkoumaných činidel během 1 týdne nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před podáním studovaných léčiv.
3. Účastníci, kteří podstoupili radioterapii během 4 týdnů před vstupem do studie.
4. Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů před vstupem do studie.
5. Přítomnost symptomatických nebo nekontrolovaných metastáz v mozku nebo centrálním nervovém systému.
6. Známá nebo suspektní alergie nebo přecitlivělost na selinexor, imatinib nebo kteroukoli z jeho složek.
7. Pacient má v anamnéze jinou primární malignitu, která byla diagnostikována nebo vyžadovala terapii během 1 roku před první dávkou studovaného léku (Následující osoby jsou osvobozeny od 1letého limitu: kompletně resekovaný bazocelulární a spinocelulární karcinom kůže, kurativní léčba lokalizovaný karcinom prostaty a kompletně resekovaný karcinom in situ na jakémkoli místě.)
8. Nestabilní kardiovaskulární funkce: • Symptomatická ischemie nebo • Nekontrolované klinicky významné abnormality vedení (tj. ventrikulární tachykardie na antiarytmikách jsou vyloučeny; atrioventrikulární (AV) blok 1. stupně nebo asymptomatická levá přední fascikulární blokáda/blokáda pravého raménka (LAFB/RBBB) není vyloučeno), nebo • městnavé srdeční selhání (CHF) třídy NYHA ≥ 3 nebo • infarkt myokardu (MI) do 3 měsíců. • Ejekční frakce levé komory < 40 %. • Hypertenze > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický s antihypertenzní léčbou nebo bez ní.
9. Probíhající infekce > stupeň 2.
10. Pacienti s jakoukoli záchvatovou poruchou vyžadující léky.
11. HIV pozitivní jedinci na kombinované antiretrovirové léčbě.
12. Pacienti s aktivní hepatitidou B nebo C nebo chronickou hepatitidou B nebo C vyžadující léčbu antivirovou terapií.
13. Závažné psychiatrické nebo zdravotní stavy, které by mohly narušit léčbu.
14. Březí nebo kojící samice.
15. Silné inhibitory CYP3A4 (např. klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telithromycin, vorikonazol) nebo silné induktory CYP3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampin, třezalka tečkovaná) během 28 dnů nebo 5 poločasů rozpadu léčiva (pokud je poločas léčiva u pacientů znám), podle toho, co je delší, před zahájením studijní léčby.