Selinexor als Monotherapie und mit Imatinib bei metastasierenden und/oder nicht resezierbaren gastrointestinalen Stromatumoren (SeliGIST) (SeliGIST)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
2. Histologisch bestätigter metastasierter und/oder inoperabler GIST. Die Patienten müssen ein vorheriges Versagen von mindestens Imatinib nachweisen. Eine beliebige Anzahl von Vortherapien für GIST ist erlaubt.
3. Versagen von Imatinib ist definiert als Krankheitsprogression nach ≥ 6 Monaten Behandlung mit Imatinib bei fortgeschrittener/metastasierter Erkrankung. Ausgenommen von dieser Regel sind GIST-Patienten mit dokumentierten KIT- oder PDGFRA-Mutationen.
4. Messbare Erkrankung nach modifiziertem RECIST 1.1.
5. ECOG-Leistungsstatus 0 bis 2.

6. Angemessene hämatopoetische Funktion (innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung):

   1. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (90 g/l).
   2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/mm3.
   3. Blutplättchen ≥ 100.000 /mm3. Die Patienten müssen mindestens 2 Wochen von der letzten Transfusion roter Blutkörperchen (RBC) und/oder der Wachstumsfaktorunterstützung vor dem Hämoglobin- und Neutrophilen-Screening-Assessment haben. Die Patienten können jedoch während der Studie Erythrozyten, Unterstützung durch Wachstumsfaktoren und/oder Thrombozytentransfusionen erhalten, wenn dies gemäß den institutionellen Richtlinien klinisch indiziert ist.

7. Ausreichende Organfunktion (innerhalb von 7 Tagen vor der Immatrikulation):

   1. Alaninaminotransferanse (ALT) und Aspartataminotransferanse (AST)

      ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.

   2. Grenzwert für alkalische Phosphatase (ALP) < 2,5 x ULN oder ≤ 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.
   3. Gesamtserumbilirubin ≤ 2 x ULN. Patienten mit Gilbert-Syndrom müssen ein Gesamtbilirubin von < 3 × ULN haben.
   4. Angemessene Nierenfunktion: geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Formel von Cockroft und Gault
8. Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und es darf keine Malabsorption vorliegen.
9. Bereitschaft zur Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden während der gesamten Dauer der klinischen Studie und für mindestens 3 Monate nach Abschluss des Studienmedikaments.
10. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
11. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Kohorte A: Intoleranz gegenüber der Erstlinienbehandlung Imatinib 400 mg täglich.
2. Verwendung von zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitoren oder Prüfmitteln innerhalb von 1 Woche oder 5 Halbwertszeiten des Mittels, je nachdem, was kürzer ist, vor Erhalt der Studienmedikamente.
3. Teilnehmer, die sich innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn einer Strahlentherapie unterzogen haben.
4. Größere Operation oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt.
5. Vorhandensein von symptomatischen oder unkontrollierten Metastasen im Gehirn oder Zentralnervensystem.
6. Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Selinexor, Imatinib oder einen seiner Bestandteile.
7. Der Patient hat eine Vorgeschichte einer anderen primären Malignität, die innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis des Studienmedikaments diagnostiziert wurde oder eine Therapie erforderte (Folgende sind von der 1-Jahres-Grenze ausgenommen: vollständig resezierter Basalzell- und Plattenepithel-Hautkrebs, kurativ behandelt lokalisierter Prostatakrebs und vollständig reseziertes Karzinom in situ an jeder Stelle.)
8. Instabile kardiovaskuläre Funktion: • symptomatische Ischämie oder • unkontrollierte klinisch signifikante Überleitungsstörungen (d. h. ventrikuläre Tachykardie unter Antiarrhythmika sind ausgeschlossen; atrioventrikulärer (AV) Block 1. Grades oder asymptomatischer linker anteriorer Faszikelblock/Rechtsschenkelblock (LAFB/RBBB) wird nicht ausgeschlossen werden) oder • Herzinsuffizienz (CHF) NYHA-Klasse ≥ 3 oder • Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 3 Monaten. • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40 %. • Hypertonie > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch mit oder ohne blutdrucksenkende Therapie.
9. Anhaltende Infektion > Grad 2.
10. Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen.
11. HIV-positive Personen unter antiretroviraler Kombination.
12. Patienten mit aktiver Hepatitis B oder C oder chronischer Hepatitis B oder C, die eine antivirale Therapie benötigen.
13. Schwerwiegende psychiatrische oder medizinische Erkrankungen, die die Behandlung beeinträchtigen könnten.
14. Schwangere oder stillende Frauen.
15. Starke CYP3A4-Hemmer (z. Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) oder starke CYP3A4-Induktoren (z. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) innerhalb von 28 Tagen oder 5 Arzneimittel-Halbwertszeiten (wenn die Arzneimittel-Halbwertszeit bei Patienten bekannt ist), je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienbehandlung.