Selinexor come agente singolo e con imatinib nei tumori stromali gastrointestinali metastatici e/o non resecabili (SeliGIST) (SeliGIST)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
2. GIST metastatico e/o non resecabile confermato istologicamente. I pazienti devono dimostrare un precedente fallimento almeno per imatinib. È consentito qualsiasi numero di precedenti terapie per GIST.
3. Il fallimento di imatinib è definito come progressione della malattia dopo ≥ 6 mesi di trattamento con imatinib per malattia avanzata/metastatica. Fanno eccezione a questa regola i pazienti GIST con mutazioni KIT o PDGFRA documentate.
4. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 modificato.
5. Stato delle prestazioni ECOG da 0 a 2.

6. Adeguata funzione ematopoietica (entro 7 giorni prima dell'arruolamento):

   1. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).
   2. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000/mm3.
   3. Piastrine ≥ 100.000 /mm3. I pazienti devono avere almeno un intervallo di 2 settimane dall'ultima trasfusione di globuli rossi (RBC) e/o dal supporto del fattore di crescita prima della valutazione dell'emoglobina e dei neutrofili di screening. Tuttavia, i pazienti possono ricevere RBC, supporto del fattore di crescita e/o trasfusioni di piastrine come clinicamente indicato dalle linee guida istituzionali durante lo studio.

7. Adeguata funzionalità degli organi (entro 7 giorni prima dell'arruolamento):

   1. Alanina aminotransferanse (ALT) e aspartato aminotransferanse (AST)

      ≤2,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche.

   2. Limite di fosfatasi alcalina (ALP) < 2,5 x ULN o ≤ 5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche.
   3. Bilirubina sierica totale ≤ 2 x ULN. I pazienti con sindrome di Gilbert devono avere una bilirubina totale < 3 × ULN.
   4. Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina stimata ≥ 30 mL/min, calcolata utilizzando la formula di Cockroft e Gault
8. I pazienti devono essere in grado di deglutire farmaci per via orale e nessuna condizione di malassorbimento.
9. Disponibilità a utilizzare mezzi efficaci di controllo delle nascite per tutta la durata dello studio clinico e per almeno 3 mesi dopo il completamento del farmaco in studio.
10. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo eseguito entro 7 giorni dall'inizio della somministrazione del farmaco in studio.
11. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Coorte A: intolleranza al trattamento di prima linea con imatinib 400 mg al giorno.
2. Uso di qualsiasi inibitore della tirosina chinasi approvato o agenti sperimentali entro 1 settimana o 5 emivite dell'agente, a seconda di quale sia più breve, prima di ricevere i farmaci in studio.
3. - Partecipanti che hanno ricevuto radioterapia entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.
4. Intervento chirurgico importante o lesione traumatica significativa entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.
5. Presenza di metastasi cerebrali o del sistema nervoso centrale sintomatiche o incontrollate.
6. Allergia o ipersensibilità nota o sospetta al selinexor, imatinib o uno qualsiasi dei suoi componenti.
7. - Il paziente ha una storia di un altro tumore maligno primario che è stato diagnosticato o che ha richiesto una terapia entro 1 anno prima della prima dose del farmaco in studio (I seguenti sono esenti dal limite di 1 anno: carcinoma cutaneo a cellule basali e a cellule squamose completamente resecato, trattato in modo curativo carcinoma prostatico localizzato e carcinoma completamente asportato in situ di qualsiasi sede.)
8. Funzione cardiovascolare instabile: • Ischemia sintomatica, o • Anomalie di conduzione clinicamente significative non controllate (es. tachicardia ventricolare con agenti antiaritmici sono escluse; blocco atrioventricolare (AV) di 1° grado o blocco fascicolare anteriore sinistro asintomatico/blocco di branca destra (LAFB/RBBB) non essere escluso), oppure • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) Classe NYHA ≥ 3, oppure • Infarto del miocardio (MI) entro 3 mesi. • Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40 %. • Ipertensione > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica con o senza terapia antipertensiva.
9. Infezione in corso > Grado 2.
10. Pazienti con qualsiasi disturbo convulsivo che richieda farmaci.
11. Individui sieropositivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione.
12. Pazienti con epatite B o C attiva o epatite B o C cronica che richiedono trattamento con terapia antivirale.
13. Gravi condizioni psichiatriche o mediche che potrebbero interferire con il trattamento.
14. Donne in gravidanza o in allattamento.
15. Forti inibitori del CYP3A4 (ad es. claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) o forti induttori del CYP3A4 (ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni) entro 28 giorni o 5 emivite del farmaco (se l'emivita del farmaco nei pazienti è nota), a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dell'inizio del trattamento in studio.