Examen de l'effet du burosumab sur la fonction musculaire

L'hypophosphatémie liée à l'X est une dysplasie squelettique. Les complications tissulaires minéralisées de la XLH ont fait l'objet d'études d'investigation visant à comprendre sa pathogenèse, ainsi que d'études axées sur de nouvelles thérapies. Cependant, en plus de leurs problèmes squelettiques, les patients atteints de XLH ont parmi leurs symptômes les plus fréquents, la fatigue et la faiblesse, qui se manifestent à la fois par un sentiment généralisé de manque d'énergie et par un sentiment plus spécifique que leur fonction musculaire est altérée. Objectivement, les patients se plaignent de fatigue après l'effort, alors qu'autrement ils ne pensent pas qu'ils devraient s'attendre à se sentir aussi épuisés. Ces symptômes surviennent chez des personnes qui ont par ailleurs une bonne santé cardiovasculaire et respiratoire, il est donc peu probable que les comorbidités expliquent ces plaintes généralisées. De manière anecdotique, les données des essais en ouvert des enquêteurs utilisant KRN23 suggèrent que ces symptômes sont considérablement améliorés par le traitement avec le médicament. Dans une étude récente¹, les chercheurs ont découvert que lorsqu'ils étaient stressés par un régime pauvre en phosphate, les taux de flux d'ATP des myocytes stimulés par l'insuline étaient réduits de 50 % dans un modèle expérimental d'hypophosphatémie systémique (la souris knock-out NaPi2a). De plus, le flux synthétique d'ATP était directement corrélé à l'absorption de phosphate cellulaire et mitochondriale dans deux lignées cellulaires de myocytes de rongeurs, ainsi que dans des mitochondries de myocytes fraîchement isolées. Comme preuve directe que ces résultats précliniques sont pertinents pour les syndromes génétiques hypophosphatémiques humains, nous avons étudié un patient atteint de rachitisme héréditaire hypophosphatémique avec hypercalciurie (HHRH) qui n'était pas traité au moment de notre expérience. Chez ce patient qui avait une réduction de 50 % du phosphate sérique, la teneur en ATP musculaire était également significativement réduite ¹. Ces deux paramètres se sont complètement normalisés avec la réplétion orale en phosphate ¹. Ces données appuient fortement l'hypothèse selon laquelle un flux d'ATP musculaire réduit peut sous-tendre la myopathie observée chez les patients atteints de XLH. Les investigateurs proposent de tester directement cette hypothèse, chez des patients sur le point de commencer un traitement par Crysvita® pour la première fois.

La concentration de phosphore dans les tissus musculaires et les taux de flux d'ATP seront évalués dans le gastrocnémien droit de la jambe inférieure à l'aide de la spectroscopie 31P-RMN au cours de l'étude de 3 mois. L'étude consiste en 5 visites au total sur 3 mois. Lors des visites 1, 4 et 5, les patients subiront des évaluations par spectroscopie RM et des tests fonctionnels ainsi que des analyses de sang et d'urine. Lors des visites 1, 2 et 3, les patients recevront Burosumab/Crysvita® par injection sous-cutanée.