Undersøgelse af Burosumabs effekt på muskelfunktion

X-bundet hypofosfatæmi er en skeletdysplasi. De mineraliserede vævskomplikationer af XLH har været i fokus for efterforskningsundersøgelser, der søger at forstå dets patogenese, såvel som undersøgelser rettet mod nye terapier. Men ud over deres skeletproblemer har patienter med XLH blandt deres hyppigste symptomer, træthed og svaghed, som både viser sig som en generaliseret følelse af mangel på energi samt en mere specifik følelse af, at deres muskelfunktion er svækket. Objektivt klager patienterne over træthed efter anstrengelse, når de ellers ikke synes, de skal forvente at føle sig så brugte. Disse symptomer forekommer hos personer, som ellers har et godt kardiovaskulært og respiratorisk helbred, så det er usandsynligt, at komorbiditeter forklarer disse gennemgående lidelser. Anekdotisk tyder efterforskernes åbne forsøgsdata ved hjælp af KRN23, at disse symptomer er dramatisk forbedret ved behandling med lægemidlet. I en nylig undersøgelse¹ fandt forskerne, at når de blev stresset af en diæt med lavt fosfatindhold, blev hastigheden af ​​insulinstimuleret myocyt-ATP-flux reduceret med 50 % i en eksperimentel model for systemisk hypofosfatæmi (NaPi2a knockout-musen). Desuden korrelerede ATP syntetisk flux direkte med cellulær og mitokondriel fosfatoptagelse i to gnavermyocytcellelinjer såvel som i friskisolerede myocytmitokondrier. Som direkte bevis på, at disse prækliniske fund er relevante for humane hypofosfatemiske genetiske syndromer, undersøgte vi en patient med arvelig hypofosfatæmisk rakitt med hypercalciuri (HHRH), som ikke blev behandlet på tidspunktet for vores eksperiment. Hos denne patient, som havde en 50 % reduktion i serumfosfat, var muskel-ATP-indholdet også signifikant reduceret ¹. Begge disse parametre normaliserede sig fuldstændigt med oral fosfatrepletion ¹. Disse data understøtter kraftigt hypotesen om, at reduceret muskel-ATP-flux kan ligge til grund for den myopati, der ses hos patienter med XLH. Efterforskerne foreslår at teste denne hypotese direkte hos patienter, der skal påbegynde behandling med Crysvita® for første gang.

Muskelvævs phosphorkoncentration og ATP-fluxhastigheder vil blive vurderet i højre gastrocnemius i underbenet ved hjælp af 31P-NMR-spektroskopi i løbet af 3-måneders studiet. Undersøgelsen består af 5 besøg i alt over 3 måneder. Ved besøg 1, 4 og 5 vil patienterne gennemgå MR-spektroskopivurderinger og funktionstest sammen med blod- og urinanalyse. Ved besøg vil 1, 2 og 3 patienter modtage Burosumab/Crysvita® ved subkutan injektion.