Esaminando l'effetto di Burosumab sulla funzione muscolare

L'ipofosfatemia legata all'X è una displasia scheletrica. Le complicanze tissutali mineralizzate della XLH sono state al centro di studi investigativi che cercano di comprenderne la patogenesi, nonché di studi diretti a nuove terapie. Tuttavia, oltre ai disturbi scheletrici, i pazienti con XLH presentano tra i sintomi più frequenti affaticamento e debolezza, che si manifestano sia come un senso generalizzato di mancanza di energia, sia come una sensazione più specifica che la loro funzione muscolare sia compromessa. Obiettivamente, i pazienti lamentano stanchezza dopo lo sforzo, quando altrimenti non pensano che dovrebbero aspettarsi di sentirsi così esausti. Questi sintomi si verificano in individui che altrimenti hanno una buona salute cardiovascolare e respiratoria, quindi è improbabile che le comorbilità spieghino questi disturbi pervasivi. Aneddoticamente, i dati della sperimentazione in aperto degli investigatori che utilizzano KRN23 suggeriscono che questi sintomi sono notevolmente migliorati dal trattamento con il farmaco. In uno studio recente¹, i ricercatori hanno scoperto che, quando stressati da una dieta a basso contenuto di fosfati, i tassi di flusso di ATP miocitario stimolato dall'insulina erano ridotti del 50% in un modello sperimentale di ipofosfatemia sistemica (il topo knockout NaPi2a). Inoltre, il flusso sintetico di ATP era direttamente correlato con l'assorbimento di fosfato cellulare e mitocondriale in due linee cellulari di miociti di roditori, nonché nei mitocondri di miociti appena isolati. Come prova diretta che questi risultati preclinici sono rilevanti per le sindromi genetiche ipofosfatemiche umane, abbiamo studiato un paziente con rachitismo ipofosfatemico ereditario con ipercalciuria (HHRH) che non era in trattamento al momento del nostro esperimento. In questo paziente che aveva una riduzione del 50% del fosfato sierico, anche il contenuto di ATP muscolare era significativamente ridotto ¹. Entrambi questi parametri si sono normalizzati completamente con il ripristino del fosfato orale¹. Questi dati supportano fortemente l'ipotesi che il ridotto flusso di ATP muscolare possa essere alla base della miopatia osservata nei pazienti con XLH. I ricercatori propongono di testare direttamente questa ipotesi, nei pazienti che stanno per iniziare il trattamento con Crysvita® per la prima volta.

La concentrazione di fosforo nel tessuto muscolare e le velocità di flusso di ATP saranno valutate nel gastrocnemio destro della parte inferiore della gamba utilizzando la spettroscopia 31P-NMR nel corso dello studio di 3 mesi. Lo studio consiste in 5 visite totali nell'arco di 3 mesi. Alle visite 1, 4 e 5, i pazienti saranno sottoposti a valutazioni spettroscopiche RM e test funzionali insieme ad analisi del sangue e delle urine. Alle visite 1, 2 e 3 i pazienti riceveranno Burosumab/Crysvita® mediante iniezione sottocutanea.