Badanie wpływu burosumabu na funkcję mięśni

Hipofosfatemia sprzężona z chromosomem X jest dysplazją szkieletową. Powikłania zmineralizowanej tkanki XLH były przedmiotem badań śledczych mających na celu zrozumienie jego patogenezy, a także badań ukierunkowanych na nowe terapie. Jednak oprócz dolegliwości układu kostnego u pacjentów z XLH jednymi z najczęstszych objawów są zmęczenie i osłabienie, które objawiają się zarówno uogólnionym poczuciem braku energii, jak i bardziej specyficznym poczuciem upośledzenia funkcji mięśni. Obiektywnie rzecz biorąc, pacjenci skarżą się na zmęczenie po wysiłku, podczas gdy poza tym nie uważają, że powinni spodziewać się uczucia takiego wyczerpania. Objawy te występują u osób, które poza tym mają dobre zdrowie układu sercowo-naczyniowego i oddechowego, więc jest mało prawdopodobne, aby choroby współistniejące wyjaśniały te wszechobecne dolegliwości. Anegdotycznie, dane badaczy z otwartej próby z użyciem KRN23 sugerują, że te objawy są znacznie złagodzone przez leczenie lekiem. W niedawnym badaniu¹ badacze odkryli, że w przypadku stresu spowodowanego dietą o niskiej zawartości fosforanów tempo przepływu ATP w miocytach stymulowanych insuliną było zmniejszone o 50% w eksperymentalnym modelu ogólnoustrojowej hipofosfatemii (mysz z nokautem NaPi2a). Ponadto syntetyczny przepływ ATP korelował bezpośrednio z wychwytem fosforanów przez komórki i mitochondria w dwóch liniach komórkowych miocytów gryzoni, jak również w świeżo wyizolowanych mitochondriach miocytów. Jako bezpośredni dowód na to, że te wyniki przedkliniczne są istotne dla ludzkich zespołów genetycznych hipofosfatemicznych, zbadaliśmy pacjenta z dziedziczną krzywicą hipofosfatemiczną z hiperkalciurią (HHRH), który nie był leczony w czasie naszego eksperymentu. U tego pacjenta, u którego stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się o 50%, zawartość ATP w mięśniach również uległa znacznemu zmniejszeniu¹. Oba te parametry całkowicie znormalizowały się wraz z doustnym uzupełnianiem fosforanów ¹. Dane te silnie potwierdzają hipotezę, że zmniejszony przepływ ATP w mięśniach może leżeć u podstaw miopatii obserwowanej u pacjentów z XLH. Badacze proponują bezpośrednie przetestowanie tej hipotezy na pacjentach, którzy mają rozpocząć leczenie Crysvita® po raz pierwszy.

Stężenie fosforu w tkance mięśniowej i szybkości przepływu ATP będą oceniane w prawym mięśniu brzuchatym łydki podudzia przy użyciu spektroskopii 31P-NMR w trakcie 3-miesięcznego badania. Badanie obejmuje łącznie 5 wizyt w ciągu 3 miesięcy. Na wizytach 1, 4 i 5 pacjenci zostaną poddani ocenie spektroskopii MR oraz badaniu czynnościowemu wraz z analizą krwi i moczu. Na wizytach 1, 2 i 3 pacjenci otrzymają Burosumab/Crysvita® we wstrzyknięciu podskórnym.