Untersuchung der Wirkung von Burosumab auf die Muskelfunktion

Die X-chromosomale Hypophosphatämie ist eine Skelettdysplasie. Die mineralisierten Gewebekomplikationen von XLH standen im Mittelpunkt von Forschungsstudien, die darauf abzielten, seine Pathogenese zu verstehen, sowie von Studien, die auf neue Therapien abzielten. Patienten mit XLH haben jedoch neben ihren Skelettbeschwerden zu den häufigsten Symptomen Müdigkeit und Schwäche, die sich sowohl in einem allgemeinen Gefühl von Energielosigkeit als auch in einem spezifischeren Gefühl einer Beeinträchtigung ihrer Muskelfunktion äußern. Objektiv klagen Patienten über Müdigkeit nach Anstrengung, wenn sie sonst nicht glauben, dass sie sich so erschöpft fühlen sollten. Diese Symptome treten bei Personen auf, die ansonsten eine gute kardiovaskuläre und respiratorische Gesundheit haben, daher ist es unwahrscheinlich, dass Komorbiditäten diese allgegenwärtigen Beschwerden erklären. Anekdotisch deuten die Daten der offenen Studie der Ermittler mit KRN23 darauf hin, dass diese Symptome durch die Behandlung mit dem Medikament dramatisch gebessert werden. In einer kürzlich durchgeführten Studie¹ stellten die Forscher fest, dass bei Stress durch eine phosphatarme Ernährung die Raten des insulinstimulierten Myozyten-ATP-Flusses in einem experimentellen Modell der systemischen Hypophosphatämie (der NaPi2a-Knockout-Maus) um 50 % reduziert wurden. Darüber hinaus korrelierte der synthetische ATP-Fluss direkt mit der zellulären und mitochondrialen Phosphataufnahme in zwei Nagetier-Myozyten-Zelllinien sowie in frisch isolierten Myozyten-Mitochondrien. Als direkten Beweis dafür, dass diese präklinischen Befunde für hypophosphatämische genetische Syndrome beim Menschen relevant sind, untersuchten wir einen Patienten mit hereditärer hypophosphatämischer Rachitis mit Hyperkalziurie (HHRH), der zum Zeitpunkt unseres Experiments nicht behandelt wurde. Bei diesem Patienten, bei dem das Serumphosphat um 50 % reduziert war, war auch der ATP-Gehalt im Muskel signifikant reduziert ¹. Beide Parameter normalisierten sich vollständig mit der oralen Phosphatsättigung ¹. Diese Daten stützen stark die Hypothese, dass ein reduzierter Muskel-ATP-Fluss der bei Patienten mit XLH beobachteten Myopathie zugrunde liegen könnte. Die Forscher schlagen vor, diese Hypothese direkt bei Patienten zu testen, die kurz vor der erstmaligen Behandlung mit Crysvita® stehen.

Die Phosphorkonzentration im Muskelgewebe und die ATP-Flussraten werden im rechten Gastrocnemius des Unterschenkels mittels 31P-NMR-Spektroskopie im Laufe der 3-monatigen Studie bewertet. Die Studie besteht aus insgesamt 5 Besuchen über 3 Monate. Bei den Besuchen 1, 4 und 5 werden die Patienten MR-spektroskopischen Untersuchungen und Funktionstests sowie Blut- und Urinanalysen unterzogen. Bei den Visiten 1, 2 und 3 erhalten die Patienten Burosumab/Crysvita® durch subkutane Injektion.