Examen del efecto de burosumab sobre la función muscular

La hipofosfatemia ligada al cromosoma X es una displasia esquelética. Las complicaciones del tejido mineralizado de la XLH han sido objeto de estudios de investigación que buscan comprender su patogenia, así como de estudios dirigidos a nuevas terapias. Sin embargo, además de las molestias esqueléticas, los pacientes con XLH tienen entre sus síntomas más frecuentes el cansancio y la debilidad, que se manifiestan tanto en una sensación generalizada de falta de energía como en una sensación más específica de alteración de la función muscular. Objetivamente, los pacientes se quejan de fatiga después del esfuerzo, cuando de lo contrario no creen que deberían esperar sentirse tan agotados. Estos síntomas ocurren en personas que por lo demás tienen una buena salud cardiovascular y respiratoria, por lo que es poco probable que las comorbilidades expliquen estas molestias generalizadas. Como anécdota, los datos del ensayo abierto de los investigadores que utilizan KRN23 sugieren que estos síntomas mejoran drásticamente con el tratamiento con el fármaco. En un estudio reciente¹, los investigadores encontraron que cuando se estresaba con una dieta baja en fosfato, las tasas de flujo de ATP de los miocitos estimulados por la insulina se reducían en un 50 % en un modelo experimental de hipofosfatemia sistémica (el ratón knockout para NaPi2a). Además, el flujo sintético de ATP se correlacionó directamente con la absorción de fosfato celular y mitocondrial en dos líneas celulares de miocitos de roedores, así como en mitocondrias de miocitos recién aisladas. Como evidencia directa de que estos hallazgos preclínicos son relevantes para los síndromes genéticos hipofosfatémicos humanos, estudiamos a un paciente con raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria (HHRH) que no estaba siendo tratado en el momento de nuestro experimento. En este paciente que tuvo una reducción del 50% en el fosfato sérico, el contenido de ATP muscular también se redujo significativamente¹. Ambos parámetros se normalizaron completamente con la reposición oral de fosfato¹. Estos datos apoyan firmemente la hipótesis de que la reducción del flujo de ATP muscular puede ser la base de la miopatía observada en pacientes con XLH. Los investigadores proponen testar directamente esta hipótesis, en pacientes que van a iniciar tratamiento con Crysvita® por primera vez.

La concentración de fósforo en el tejido muscular y las tasas de flujo de ATP se evaluarán en el gastrocnemio derecho de la parte inferior de la pierna mediante espectroscopia 31P-NMR en el transcurso del estudio de 3 meses. El estudio consta de 5 visitas en total durante 3 meses. En las visitas 1, 4 y 5, los pacientes se someterán a evaluaciones de espectroscopia de RM y pruebas funcionales junto con análisis de sangre y orina. En las visitas 1, 2 y 3 los pacientes recibirán Burosumab/Crysvita® por inyección subcutánea.