Examinando o efeito do burosumabe na função muscular

A hipofosfatemia ligada ao cromossomo X é uma displasia esquelética. As complicações teciduais mineralizadas da XLH têm sido foco de estudos investigativos buscando entender sua patogênese, bem como estudos direcionados a novas terapias. No entanto, além das queixas esqueléticas, os pacientes com XLH apresentam entre os sintomas mais frequentes, fadiga e fraqueza, que se manifestam tanto como uma sensação generalizada de falta de energia quanto como uma sensação mais específica de que sua função muscular está prejudicada. Objetivamente, os pacientes se queixam de fadiga após o esforço, quando, de outra forma, não acham que deveriam esperar sentir-se tão exaustos. Esses sintomas ocorrem em indivíduos que, de outra forma, têm boa saúde cardiovascular e respiratória; portanto, é improvável que as comorbidades expliquem essas queixas generalizadas. Curiosamente, os dados do estudo aberto dos investigadores usando KRN23 sugerem que esses sintomas são dramaticamente melhorados pelo tratamento com a droga. Em um estudo recente¹, os pesquisadores descobriram que, quando estressados ​​por uma dieta com baixo teor de fosfato, as taxas de fluxo de ATP dos miócitos estimulados por insulina foram reduzidas em 50% em um modelo experimental de hipofosfatemia sistêmica (o camundongo knockout NaPi2a). Além disso, o fluxo sintético de ATP correlacionou-se diretamente com a captação de fosfato celular e mitocondrial em duas linhas celulares de miócitos de roedores, bem como em mitocôndrias de miócitos isoladas recentemente. Como evidência direta de que esses achados pré-clínicos são relevantes para as síndromes genéticas hipofosfatêmicas humanas, estudamos um paciente com Raquitismo Hipofosfatêmico Hereditário com Hipercalciúria (HHRH) que não estava sendo tratado no momento de nosso experimento. Nesse paciente que apresentou redução de 50% no fosfato sérico, o conteúdo de ATP muscular também foi significativamente reduzido¹. Ambos os parâmetros normalizaram completamente com reposição oral de fosfato ¹. Esses dados suportam fortemente a hipótese de que o fluxo reduzido de ATP muscular pode estar por trás da miopatia observada em pacientes com XLH. Os investigadores propõem testar diretamente esta hipótese, em pacientes prestes a iniciar o tratamento com Crysvita® pela primeira vez.

A concentração de fósforo no tecido muscular e as taxas de fluxo de ATP serão avaliadas no gastrocnêmio direito da perna usando espectroscopia 31P-NMR ao longo do estudo de 3 meses. O estudo consiste em 5 visitas ao longo de 3 meses. Nas visitas 1,4 e 5, os pacientes serão submetidos a avaliações de espectroscopia de RM e testes funcionais, juntamente com análises de sangue e urina. Nas visitas 1,2 e 3 os pacientes receberão Burosumab/Crysvita® por injeção subcutânea.