Onderzoek naar het effect van Burosumab op de spierfunctie

X-gebonden hypofosfatemie is een skeletdysplasie. De gemineraliseerde weefselcomplicaties van XLH zijn de focus geweest van onderzoeksstudies om de pathogenese ervan te begrijpen, evenals studies gericht op nieuwe therapieën. Naast hun skeletklachten hebben patiënten met XLH echter een van de meest voorkomende symptomen, vermoeidheid en zwakte, die zich manifesteren als zowel een algemeen gevoel van gebrek aan energie als een meer specifiek gevoel dat hun spierfunctie is aangetast. Objectief gezien klagen patiënten over vermoeidheid na inspanning, terwijl ze anders niet denken dat ze zich zo uitgeput voelen. Deze symptomen komen voor bij personen die verder een goede cardiovasculaire en respiratoire gezondheid hebben, dus het is onwaarschijnlijk dat co-morbiditeit deze doordringende klachten kan verklaren. Anekdotisch suggereren de open-label onderzoeksgegevens van de onderzoekers met behulp van KRN23 dat deze symptomen drastisch worden verbeterd door behandeling met het medicijn. In een recent onderzoek¹ ontdekten de onderzoekers dat bij stress door een fosfaatarm dieet de door insuline gestimuleerde ATP-flux van myocyten met 50% afnam in een experimenteel model van systemische hypofosfatemie (de NaPi2a knock-outmuis). Bovendien correleerde de synthetische flux van ATP rechtstreeks met de opname van cellulair en mitochondriaal fosfaat in twee cellijnen van myocyten van knaagdieren, evenals in vers geïsoleerde mitochondriën van myocyten. Als direct bewijs dat deze preklinische bevindingen relevant zijn voor menselijke hypofosfatemische genetische syndromen, bestudeerden we een patiënt met erfelijke hypofosfatemische rachitis met hypercalciurie (HHRH) die niet werd behandeld op het moment van ons experiment. Bij deze patiënt, die een afname van 50% in serumfosfaat had, was ook het spier-ATP-gehalte significant verlaagd¹. Beide parameters normaliseerden volledig met orale fosfaatrepletie¹. Deze gegevens ondersteunen sterk de hypothese dat verminderde spier-ATP-flux mogelijk ten grondslag ligt aan de myopathie die wordt gezien bij patiënten met XLH. De onderzoekers stellen voor om deze hypothese rechtstreeks te testen bij patiënten die op het punt staan ​​voor het eerst met de behandeling met Crysvita® te beginnen.

Fosforconcentratie in spierweefsel en ATP-fluxsnelheden zullen worden beoordeeld in de rechter gastrocnemius van het onderbeen met behulp van 31P-NMR-spectroscopie in de loop van de studie van 3 maanden. De studie bestaat uit 5 bezoeken in totaal gedurende 3 maanden. Bij bezoeken 1, 4 en 5 ondergaan patiënten MR-spectroscopiebeoordelingen en functionele tests samen met bloed- en urineanalyse. Bij bezoeken krijgen 1, 2 en 3 patiënten Burosumab/Crysvita® via subcutane injectie.