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Innocuité du lixivaptan chez les sujets précédemment traités par le tolvaptan pour une polykystose rénale autosomique dominante (ALERT)

14 mars 2023 mis à jour par: Palladio Biosciences

Une étude ouverte sur le lixivaptan chez des sujets atteints de polykystose rénale autosomique dominante qui ont déjà présenté des résultats anormaux aux tests de chimie hépatique lors de la réception de tolvaptan : l'étude ALERT

Il s'agit d'une étude de phase 3, en ouvert, à doses répétées, conçue pour évaluer l'innocuité hépatique, l'innocuité non hépatique et l'efficacité chez des sujets qui ont déjà présenté des anomalies des tests chimiques hépatiques pendant le traitement par tolvaptan et qui ont été définitivement arrêtés du médicament pour cette raison. . Jusqu'à 50 sujets éligibles seront recrutés et traités par le lixivaptan pendant 52 semaines après l'ajustement à une dose optimale.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude de phase 3, en ouvert, à doses répétées, conçue pour évaluer l'innocuité hépatique, l'innocuité non hépatique et l'efficacité chez des sujets qui ont déjà présenté des anomalies des tests chimiques hépatiques pendant le traitement par tolvaptan et qui ont été définitivement arrêtés du médicament pour cette raison. . Jusqu'à 50 sujets seront inscrits. Les évaluations comprendront des tests fréquents de la chimie du foie (chaque semaine pendant les périodes de référence et de titration et toutes les 4 semaines pendant la période d'entretien), des examens physiques, des signes vitaux, des laboratoires de sécurité (chimie du sérum, hématologie, analyse d'urine), le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR ), déterminations de la gravité spécifique et de l'osmolalité de l'urine et concentration sérique minimale de lixivaptan. Après avoir satisfait aux critères d'entrée au cours d'une période de dépistage de 1 à 3 semaines pouvant s'étendre jusqu'à 8 semaines pour l'ajustement des médicaments, les sujets entreront dans une période de référence sans traitement à l'étude de 3 semaines pour obtenir des mesures de référence, suivie d'une période de titration de 3 à 6 semaines au cours de laquelle le lixivaptan administré deux fois par jour (BID) sera titré à une dose qui est tolérée et entraîne une réduction de la gravité spécifique de l'urine minimale (ou le niveau de dose maximale). La dose minimale pour entrer dans la période d'entretien est de 100 mg BID. Le traitement se poursuivra jusqu'à 52 semaines (12 mois), après quoi le médicament à l'étude aura lieu et les évaluations finales seront obtenues au cours de la période de suivi de 4 semaines. La durée totale de l'étude sera d'environ 73 semaines (16,8 mois).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

7

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90025
        • University of California Los Angeles
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60637
        • University of Chicago Medicine & Biological Sciences
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, États-Unis, 55905
        • Mayo Clinic
    • North Carolina
      • Winston-Salem, North Carolina, États-Unis, 27103
        • Brookview Hills Research Associates, LLC
    • Pennsylvania
      • Bethlehem, Pennsylvania, États-Unis, 18107
        • Northeast Clinical Research Center, LLC
    • Virginia
      • Fairfax, Virginia, États-Unis, 22033
        • Nephrology Associates of Northern Virginia, Inc.

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Homme ou femme, entre 18 et 65 ans (inclus) au moment de la sélection.
  • Diagnostic documenté de la PKRAD par imagerie ou analyse génétique préalablement traité par tolvaptan pour cette indication.
  • DFGe de base > 20 ml/min/1,73 m2.
  • Indice de masse corporelle (IMC) entre 18 et 35 kg/m2 (inclus) au moment du dépistage.

  • Histoire documentée de :

    • Au moins 2 niveaux élevés d'alanine aminotransférase (ALT), 1 niveau d'ALT> 2 fois (x) la limite supérieure de la normale (LSN) et 1 niveau d'ALT> 3 x LSN pendant que le sujet recevait du tolvaptan, ou dans les 4 semaines après l'arrêt du tolvaptan , sans autre explication pour les élévations ALT. Les 2 mesures élevées d'ALT pourraient être enregistrées au cours de la même instance de lésion hépatique ou lors d'instances distinctes ; OU ALORS
    • Au moins 2 niveaux d'ALT élevés, 1 niveau d'ALT > 2 x le niveau de base stable du sujet et 1 niveau d'ALT > 3 x le niveau de base stable du sujet pendant que le sujet recevait du tolvaptan, ou dans les 4 semaines suivant l'arrêt du tolvaptan, sans autre explication pour les élévations ALT ; à condition qu'au moins une élévation d'ALT soit > 2 x LSN. Les 2 mesures élevées d'ALT pourraient être enregistrées au cours de la même instance de lésion hépatique ou lors d'instances distinctes ; OU ALORS
    • Un schéma d'élévations d'ALT jugé par l'investigateur comme étant compatible avec une lésion hépatique du tolvaptan sans autre explication pour les élévations d'ALT et l'accord du moniteur médical et du sponsor.
  • Arrêt définitif du tolvaptan en raison de l'anomalie des ALAT.
  • Si une nouvelle provocation avec du tolvaptan a été effectuée, le taux d'ALT doit avoir augmenté à > 2 x LSN lors de la nouvelle provocation ou le taux d'ALT a augmenté, mais le tolvaptan a été arrêté pour des raisons de sécurité du patient avant d'atteindre > 2 x LSN après s'être précédemment normalisé.
  • Contrôle approprié de l'hypertension, y compris un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine (sauf si cela n'est pas considéré comme approprié pour le sujet) sans l'utilisation d'un diurétique de concert avec une maladie rénale : améliorer les résultats globaux (KDIGO) "Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pression dans l'insuffisance rénale chronique".

Critère d'exclusion:

  • Sensibilité connue ou réaction idiosyncrasique à tout composé présent dans le lixivaptan et les composés apparentés.
  • Hypovolémie ou incapacité à percevoir la soif
  • Sujets qui prennent, ont pris au cours des 2 dernières semaines ou devraient prendre des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ou du CYP2C8, y compris l'utilisation régulière de jus de pamplemousse, d'oranges de Séville ou de millepertuis.
  • - Utilisation antérieure de tolvaptan au cours des 3 derniers mois ou jusqu'à ce qu'un niveau d'ALT précédemment élevé soit revenu à ≤ 1 x LSN.
  • Utilisation antérieure de conivaptan, d'analogues de la somatostatine (par exemple, lanréotide, pasiréotide, octréotide, etc.), de metformine, de nicotinamide, de bardoxolone, de venglustat, de déméclocycline ou d'inhibiteurs de la kinase cible de la rapamycine (mTOR) de mammifère (par exemple, évérolimus, sirolimus, etc.) pour traiter la PKRAD au cours des 3 derniers mois
  • Exigence pour l'utilisation chronique de diurétiques
  • Diabète avancé (p. ex., hémoglobine glycosylée [HgbA1c] > 7,5 % et/ou glycosurie par bandelette réactive, protéinurie importante [> 300 mcg d'albumine/mg de créatinine]), autre maladie rénale importante, rein transplanté, chirurgie rénale récente au cours des 6 derniers mois (y compris le drainage du kyste ou la fenestration) ou une lésion rénale aiguë au cours des 6 derniers mois
  • Incontinence cliniquement significative, vessie hyperactive ou rétention urinaire (par exemple, hyperplasie bénigne de la prostate).
  • Insuffisance cardiaque de classe fonctionnelle 3 ou 4 de la New York Heart Association ou autres résultats cardiaques ou électrocardiographiques (ECG) importants qui pourraient présenter un risque pour la sécurité du sujet.
  • Maladie ou déficience hépatique cliniquement significative ou hépatite chronique active au moment du dépistage.
  • Niveaux de base élevés d'ALT sérique ou de bilirubine totale.
  • Antécédents d'abus de drogue ou d'alcool au cours des 2 dernières années.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Lixivaptan
Capsules orales de lixivaptan, 100-200 mg deux fois par jour
Médicament: Lixivaptan
Antagoniste oral des récepteurs de la vasopressine V2

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants qui développent des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALT) > 3 × LSN pendant les périodes de titration ou d'entretien évalués comme étant liés au lixivaptan et entraînant l'arrêt du traitement au lixivaptan
Délai: Jusqu'à 58 semaines
Nombre de participants qui développent des taux sériques d'ALT> 3 x LSN qui sont évalués par le comité indépendant d'examen des événements hépatiques (HERC) comme étant au moins probablement liés au lixivaptan et entraînent l'arrêt du traitement par lixivaptan. L'HERC indépendant, après avoir examiné les antécédents démographiques, médicaux et médicamenteux, les données de sécurité et d'autres données pertinentes des participants qui développent des anomalies hépatiques, déterminera la causalité probable des anomalies préoccupantes des tests de chimie du foie et la relation avec le lixivaptan en utilisant le médicament Induced Liver Injury Critères de probabilité de réseau (Fontana et al., 2009). La plage normale d'ALT a été définie comme 0-55 U/L.
Jusqu'à 58 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants qui développent des taux sériques d'ALT> 5 × LSN pendant les périodes de titration ou d'entretien évalués comme étant liés au lixivaptan et entraînant l'arrêt du traitement au lixivaptan
Délai: Jusqu'à 58 semaines
Nombre de participants qui développent des taux sériques d'ALT > 5 x LSN qui sont évalués par le HERC indépendant comme étant au moins probablement liés au lixivaptan et entraînent l'arrêt du traitement par le lixivaptan. L'HERC indépendant, après avoir examiné les antécédents démographiques, médicaux et médicamenteux, les données de sécurité et d'autres données pertinentes des participants qui développent des anomalies hépatiques, déterminera la causalité probable des anomalies préoccupantes des tests de chimie du foie et la relation avec le lixivaptan en utilisant le médicament Induced Liver Injury Critères de probabilité de réseau (Fontana et al., 2009). La plage normale d'ALT a été définie comme 0-55 U/L.
Jusqu'à 58 semaines
Nombre de participants qui développent des taux sériques d'ALT> 3 × LSN pendant les périodes de titration ou d'entretien évalués comme étant liés au lixivaptan et entraînant une réduction de la dose du traitement au lixivaptan
Délai: Jusqu'à 58 semaines
Nombre de participants qui développent des taux sériques d'ALT> 3 x LSN qui sont évalués par le HERC indépendant comme étant au moins probablement liés au lixivaptan et entraînent la réduction de la dose du traitement au lixivaptan. L'HERC indépendant, après avoir examiné les antécédents démographiques, médicaux et médicamenteux, les données de sécurité et d'autres données pertinentes des participants qui développent des anomalies hépatiques, déterminera la causalité probable des anomalies préoccupantes des tests de chimie du foie et la relation avec le lixivaptan en utilisant le médicament Induced Liver Injury Critères de probabilité de réseau (Fontana et al., 2009). La plage normale d'ALT a été définie comme 0-55 U/L.
Jusqu'à 58 semaines
Nombre de participants avec des événements indésirables liés au traitement (TEAE)
Délai: Jusqu'à 62 semaines
Nombre de participants avec TEAE pendant la période de titrage, la période de maintenance ou la période de suivi.
Jusqu'à 62 semaines
Nombre de participants présentant des résultats de laboratoire clinique potentiellement importants sur le plan clinique
Délai: Jusqu'à 62 semaines
Nombre de participants avec des résultats de laboratoire clinique (chimie clinique non hépatique, hématologie et analyse d'urine) enregistrés pendant la période de titration, la période de maintenance ou la période de suivi, et considérés comme potentiellement importants sur le plan clinique.
Jusqu'à 62 semaines
Nombre de participants présentant des signes vitaux potentiellement importants sur le plan clinique
Délai: Jusqu'à 62 semaines
Nombre de participants présentant des signes vitaux (fréquence cardiaque, pression artérielle diastolique et systolique, poids) enregistrés pendant la période de titration, la période de maintenance ou la période de suivi, et considérés comme potentiellement importants sur le plan clinique.
Jusqu'à 62 semaines
Nombre de participants présentant des résultats d'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations potentiellement importants sur le plan clinique
Délai: Jusqu'à 62 semaines
Nombre de participants avec des résultats ECG enregistrés pendant la période de titration, la période de maintenance ou la période de suivi, et considérés comme potentiellement cliniquement importants (définis comme un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia [QTcF] ≥ 450 msec ).
Jusqu'à 62 semaines
Changement du taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) de l'évaluation initiale à l'évaluation finale
Délai: Jusqu'à 62 semaines
L'eGFR de base est défini comme la moyenne des 3 évaluations d'eGFR obtenues au cours de la période de référence (si des valeurs manquent, les valeurs restantes seront utilisées pour déterminer l'eGFR de base). Le DFGe final est défini comme la moyenne de 3 évaluations de DFGe obtenues au cours de la période de suivi (si des valeurs manquent, les valeurs restantes seront utilisées pour déterminer le DFGe final). Le changement du DFGe de l'évaluation initiale à l'évaluation finale sera fourni.
Jusqu'à 62 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Palladio Biosciences

Collaborateurs

Centessa Pharmaceuticals plc

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Arlene Chapman, MD, University of Chicago, Chicago, IL USA

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

2 septembre 2020

Achèvement primaire (Réel)

29 juillet 2022

Achèvement de l'étude (Réel)

29 juillet 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

31 octobre 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

4 novembre 2019

Première publication (Réel)

5 novembre 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

10 avril 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

14 mars 2023

Dernière vérification

1 mars 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • PA-ADPKD-303

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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