Segurança de Lixivaptan em Indivíduos Anteriormente Tratados com Tolvaptan para Doença Renal Policística Autossômica Dominante (ALERT)

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher, com idade compreendida entre os 18 e os 65 anos (inclusive) à data do rastreio.
• Diagnóstico documentado de ADPKD por imagem ou análise genética previamente tratada com tolvaptano para essa indicação.
• eGFR basal > 20 ml/min/1,73 m2.
• Índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 35 kg/m2 (inclusive) no momento da Triagem.

• História documentada de:

  • Pelo menos 2 níveis elevados de alanina aminotransferase (ALT), 1 nível de ALT >2 vezes (x) o limite superior do normal (LSN) e 1 nível de ALT >3 x LSN enquanto o sujeito estava recebendo tolvaptano, ou dentro de 4 semanas após a descontinuação do tolvaptano , sem outra explicação para as elevações de ALT. As 2 medições elevadas de ALT podem ser registradas durante a mesma ocorrência de lesão hepática ou durante ocorrências distintas; OU
  • Pelo menos 2 níveis elevados de ALT, 1 nível ALT > 2 x o nível basal estável do sujeito e 1 nível ALT > 3 x o nível basal estável do sujeito enquanto o sujeito estava recebendo tolvaptano, ou dentro de 4 semanas após a descontinuação do tolvaptano, sem outra explicação para as elevações ALT; desde que pelo menos uma elevação de ALT fosse >2 x LSN. As 2 medições elevadas de ALT podem ser registradas durante a mesma ocorrência de lesão hepática ou durante ocorrências distintas; OU
  • Um padrão de elevações de ALT considerado pelo investigador como consistente com lesão hepática de tolvaptana sem outra explicação para as elevações de ALT e concordância do monitor médico e do patrocinador.
• Descontinuação permanente do tolvaptano devido à anormalidade da ALT.
• Se o novo desafio com tolvaptano foi realizado, o nível de ALT deve ter aumentado para > 2 x LSN após o novo desafio ou o nível de ALT estava aumentando, mas o tolvaptano foi interrompido por razões de segurança do paciente antes de atingir > 2 x LSN após ter normalizado anteriormente.
• Controle apropriado da hipertensão incluindo um inibidor da enzima de conversão da angiotensina ou um bloqueador do receptor da angiotensina (a menos que não seja considerado apropriado para o indivíduo) sem o uso de um diurético em conjunto com Doença Renal: Improving Global Outcomes (KDIGO) "Diretriz de Prática Clínica para o Manejo do Sangue Pressão na Doença Renal Crônica".

Critério de exclusão:

• Sensibilidade conhecida ou reação idiossincrática a qualquer composto presente no lixivaptano e compostos relacionados.
• Hipovolemia ou incapacidade de perceber a sede
• Indivíduos que estão tomando, tomaram nas últimas 2 semanas ou se espera que tomem inibidores ou indutores fortes ou moderados de CYP3A4 ou CYP2C8, incluindo o uso regular de suco de toranja, laranjas de Sevilha ou erva de São João.
• Uso prévio de tolvaptano nos últimos 3 meses ou até que um nível de ALT previamente elevado tenha retornado a ≤1 x LSN.
• Uso prévio de conivaptan, análogos da somatostatina (por exemplo, lanreotida, pasireotida, octreotida, etc.), metformina, nicotinamida, bardoxolona, ​​venglustat, demeclociclina ou inibidores da quinase Target of Rapamicina (mTOR) de mamíferos (por exemplo, everolimus, sirolimus, etc.) para tratar ADPKD nos últimos 3 meses
• Requisito para uso crônico de diuréticos
• Diabetes avançado (p. (incluindo drenagem de cisto ou fenestração) ou lesão renal aguda nos últimos 6 meses
• Incontinência clinicamente significativa, bexiga hiperativa ou retenção urinária (por exemplo, hiperplasia prostática benigna).
• Insuficiência cardíaca classe funcional 3 ou 4 da New York Heart Association ou outros achados cardíacos ou de eletrocardiograma (ECG) significativos que possam representar um risco à segurança do paciente.
• Doença ou comprometimento hepático clinicamente significativo ou hepatite crônica ativa na Triagem.
• Níveis basais elevados de ALT sérica ou bilirrubina total.
• História de abuso de drogas ou álcool nos últimos 2 anos.