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Seguridad de lixivaptán en sujetos tratados previamente con tolvaptán por poliquistosis renal autosómica dominante (ALERT)

14 de marzo de 2023 actualizado por: Palladio Biosciences

Un estudio abierto de lixivaptán en sujetos con enfermedad renal poliquística autosómica dominante que previamente experimentaron resultados anormales en las pruebas químicas del hígado mientras recibían tolvaptán: el estudio ALERT

Este es un estudio de Fase 3, abierto, de dosis repetidas, diseñado para evaluar la seguridad hepática, la seguridad no hepática y la eficacia en sujetos que previamente experimentaron anomalías en las pruebas químicas del hígado mientras recibían tratamiento con tolvaptán y que suspendieron el medicamento de forma permanente por ese motivo. . Se inscribirán hasta 50 sujetos elegibles y se los tratará con lixivaptán durante 52 semanas después de la titulación a una dosis óptima.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Este es un estudio de Fase 3, abierto, de dosis repetidas, diseñado para evaluar la seguridad hepática, la seguridad no hepática y la eficacia en sujetos que previamente experimentaron anomalías en las pruebas químicas del hígado mientras recibían tratamiento con tolvaptán y que suspendieron el medicamento de forma permanente por ese motivo. . Se inscribirán hasta 50 asignaturas. Las evaluaciones incluirán pruebas frecuentes de química hepática (todas las semanas durante los Períodos de referencia y de titulación y cada 4 semanas durante el Período de mantenimiento), exámenes físicos, signos vitales, laboratorios de seguridad (química sérica, hematología, análisis de orina), tasa de filtración glomerular estimada (eGFR ), determinaciones de osmolalidad y gravedad específica de la orina y concentración sérica mínima de lixivaptán. Después de cumplir con los criterios de ingreso durante un Período de selección de 1 a 3 semanas que puede extenderse hasta 8 semanas para el ajuste de la medicación, los sujetos ingresarán a un Período de referencia de 3 semanas sin tratamiento del estudio para obtener mediciones de referencia seguidas de un Período de titulación de 3 a 6 semanas durante el cual lixivaptan administrada dos veces al día (BID) se ajustará a una dosis que sea tolerada y resulte en una gravedad específica mínima de la orina reducida (o el nivel máximo de dosis). La dosis mínima para ingresar al Período de Mantenimiento es de 100 mg BID. El tratamiento continuará hasta 52 semanas (12 meses), después de lo cual se suspenderá el fármaco del estudio y se obtendrán las evaluaciones finales durante el Período de seguimiento de 4 semanas. La duración total del estudio será de hasta aproximadamente 73 semanas (16,8 meses).

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

7

Fase

  • Fase 3

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90025
        • University of California Los Angeles
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
        • University of Chicago Medicine & Biological Sciences
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
        • Mayo Clinic
    • North Carolina
      • Winston-Salem, North Carolina, Estados Unidos, 27103
        • Brookview Hills Research Associates, LLC
    • Pennsylvania
      • Bethlehem, Pennsylvania, Estados Unidos, 18107
        • Northeast Clinical Research Center, LLC
    • Virginia
      • Fairfax, Virginia, Estados Unidos, 22033
        • Nephrology Associates of Northern Virginia, Inc.

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 65 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Hombre o mujer, entre 18 y 65 años de edad (inclusive) en el momento de la Selección.
  • Diagnóstico documentado de ADPKD por imagen o análisis genético previamente tratado con tolvaptán para esa indicación.
  • FGe basal > 20 ml/min/1,73 m2.
  • Índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 35 kg/m2 (inclusive) en el momento de la Selección.

  • Historial documentado de:

    • Al menos 2 niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT), 1 nivel de ALT >2 veces (x) el límite superior normal (ULN) y 1 nivel de ALT >3 x ULN mientras el sujeto estaba recibiendo tolvaptán, o dentro de las 4 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con tolvaptán , sin otra explicación para las elevaciones de ALT. Las 2 mediciones elevadas de ALT pueden registrarse durante el mismo caso de lesión hepática o durante casos distintos; O
    • Al menos 2 niveles elevados de ALT, 1 nivel de ALT >2 veces el nivel de referencia estable del sujeto y 1 nivel de ALT >3 veces el nivel de referencia estable del sujeto mientras el sujeto estaba recibiendo tolvaptán, o dentro de las 4 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con tolvaptán, sin otra explicación para las elevaciones ALT; siempre que al menos una elevación de ALT fuera >2 x LSN. Las 2 mediciones elevadas de ALT pueden registrarse durante el mismo caso de lesión hepática o durante casos distintos; O
    • Un patrón de elevaciones de ALT que el investigador considere consistentes con una lesión hepática por tolvaptán sin otra explicación para las elevaciones de ALT y el acuerdo del monitor médico y el patrocinador.
  • Suspensión permanente de tolvaptán debido a la anomalía de ALT.
  • Si se realizó una nueva provocación con tolvaptán, el nivel de ALT debe haber aumentado a >2 x LSN en la nueva provocación o el nivel de ALT estaba aumentando pero se suspendió el tolvaptán por razones de seguridad del paciente antes de que alcanzara >2 x LSN después de haberse normalizado previamente.
  • Control adecuado de la hipertensión, incluido un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un bloqueador del receptor de angiotensina (a menos que no se considere apropiado para el sujeto) sin el uso de un diurético junto con Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) "Guía de práctica clínica para el manejo de la sangre presión en la enfermedad renal crónica".

Criterio de exclusión:

  • Sensibilidad conocida o reacción idiosincrásica a cualquier compuesto presente en lixivaptán y compuestos relacionados.
  • Hipovolemia o incapacidad para percibir la sed
  • Sujetos que están tomando, han tomado en las últimas 2 semanas, o se espera que estén tomando, inhibidores o inductores fuertes o moderados de CYP3A4 o CYP2C8, incluido el uso regular de jugo de toronja, naranjas de Sevilla o hierba de San Juan.
  • Uso previo de tolvaptán en los últimos 3 meses o hasta que un nivel de ALT previamente elevado haya regresado a ≤1 x LSN.
  • Uso previo de conivaptán, análogos de somatostatina (p. ej., lanreotida, pasireotida, octreotida, etc.), metformina, nicotinamida, bardoxolona, ​​venglustat, demeclociclina o inhibidores de la quinasa Diana de rapamicina (mTOR) de mamíferos (p. ej., everolimus, sirolimus, etc.) para tratar ADPKD en los últimos 3 meses
  • Necesidad de uso crónico de diuréticos
  • Diabetes avanzada (p. ej., hemoglobina glicosilada [HgbA1c] >7,5 % y/o glucosuria por tira reactiva, proteinuria significativa [>300 mcg de albúmina/mg de creatinina]), otra enfermedad renal importante, riñón trasplantado, cirugía renal reciente en los últimos 6 meses (incluyendo drenaje de quiste o fenestración) o lesión renal aguda en los últimos 6 meses
  • Incontinencia clínicamente significativa, vejiga hiperactiva o retención urinaria (p. ej., hiperplasia prostática benigna).
  • Insuficiencia cardíaca de clase funcional 3 o 4 de la New York Heart Association u otros hallazgos cardíacos o electrocardiográficos (ECG) significativos que podrían representar un riesgo para la seguridad del sujeto.
  • Enfermedad o deterioro hepático clínicamente significativo o hepatitis crónica activa en la selección.
  • Niveles basales elevados de ALT sérica o bilirrubina total.
  • Antecedentes de abuso de drogas o alcohol en los últimos 2 años.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Lixivaptán
Cápsulas orales de lixivaptán, 100-200 mg dos veces al día
Droga: Lixivaptán
Antagonista oral del receptor de vasopresina V2

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes que desarrollan niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) >3 × ULN durante los períodos de titulación o de mantenimiento Se evaluó que están relacionados con lixivaptán y dan como resultado la interrupción del tratamiento con lixivaptán
Periodo de tiempo: Hasta 58 semanas
Número de participantes que desarrollan niveles séricos de ALT >3 x LSN que el Comité de Revisión de Eventos Hepáticos (HERC) independiente evalúa como al menos probablemente relacionados con lixivaptán y dan como resultado la interrupción del tratamiento con lixivaptán. El HERC independiente, después de revisar el historial demográfico, médico y de medicamentos, los datos de seguridad y otros datos relevantes de los participantes que desarrollan anomalías hepáticas, determinará la causalidad probable de las anomalías en las pruebas químicas hepáticas que preocupan y la relación con lixivaptán utilizando el Daño hepático inducido por fármacos. Criterios de probabilidad de red (Fontana et al., 2009). El rango normal de ALT se definió como 0-55 U/L.
Hasta 58 semanas

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes que desarrollan niveles séricos de ALT >5 × ULN durante los períodos de titulación o de mantenimiento que se evaluó como relacionado con lixivaptán y resultó en la interrupción del tratamiento con lixivaptán
Periodo de tiempo: Hasta 58 semanas
Número de participantes que desarrollan niveles séricos de ALT >5 x LSN que el HERC independiente evalúa como al menos probablemente relacionados con lixivaptán y dan lugar a la interrupción del tratamiento con lixivaptán. El HERC independiente, después de revisar el historial demográfico, médico y de medicamentos, los datos de seguridad y otros datos relevantes de los participantes que desarrollan anomalías hepáticas, determinará la causalidad probable de las anomalías en las pruebas químicas hepáticas que preocupan y la relación con lixivaptán utilizando el Daño hepático inducido por fármacos. Criterios de probabilidad de red (Fontana et al., 2009). El rango normal de ALT se definió como 0-55 U/L.
Hasta 58 semanas
Número de participantes que desarrollan niveles séricos de ALT >3 × ULN durante los períodos de titulación o de mantenimiento que se evaluó como relacionado con lixivaptán y resultó en una reducción de la dosis del tratamiento con lixivaptán
Periodo de tiempo: Hasta 58 semanas
Número de participantes que desarrollan niveles séricos de ALT >3 x ULN que el HERC independiente evalúa como al menos probablemente relacionados con lixivaptán y dan como resultado la reducción de la dosis del tratamiento con lixivaptán. El HERC independiente, después de revisar el historial demográfico, médico y de medicamentos, los datos de seguridad y otros datos relevantes de los participantes que desarrollan anomalías hepáticas, determinará la causalidad probable de las anomalías en las pruebas químicas hepáticas que preocupan y la relación con lixivaptán utilizando el Daño hepático inducido por fármacos. Criterios de probabilidad de red (Fontana et al., 2009). El rango normal de ALT se definió como 0-55 U/L.
Hasta 58 semanas
Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE)
Periodo de tiempo: Hasta 62 semanas
Número de participantes con TEAE durante el Período de Titulación, el Período de Mantenimiento o el Período de Seguimiento.
Hasta 62 semanas
Número de participantes con hallazgos de laboratorio clínico potencialmente importantes desde el punto de vista clínico
Periodo de tiempo: Hasta 62 semanas
Número de participantes con hallazgos de laboratorio clínico (química clínica no hepática, hematología y análisis de orina) registrados durante el Período de titulación, el Período de mantenimiento o el Período de seguimiento, y considerados potencialmente importantes desde el punto de vista clínico.
Hasta 62 semanas
Número de participantes con hallazgos de signos vitales potencialmente importantes desde el punto de vista clínico
Periodo de tiempo: Hasta 62 semanas
Número de participantes con hallazgos de signos vitales (frecuencia cardíaca, presión arterial diastólica y sistólica, peso) registrados durante el Período de titulación, el Período de mantenimiento o el Período de seguimiento, y considerados potencialmente importantes desde el punto de vista clínico.
Hasta 62 semanas
Número de participantes con hallazgos de electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones potencialmente clínicamente importantes
Periodo de tiempo: Hasta 62 semanas
Número de participantes con hallazgos de ECG registrados durante el Período de titulación, el Período de mantenimiento o el Período de seguimiento, y considerados potencialmente importantes desde el punto de vista clínico (definido como un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca según la fórmula de Fridericia [QTcF] ≥ 450 mseg. ).
Hasta 62 semanas
Cambio en la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) desde el inicio hasta la evaluación final
Periodo de tiempo: Hasta 62 semanas
La TFGe inicial se define como la media de las 3 evaluaciones de TFGe obtenidas durante el Período de referencia (si falta algún valor, los valores restantes se utilizarán para determinar la TFGe inicial). La eGFR final se define como la media de 3 evaluaciones de eGFR obtenidas durante el Período de seguimiento (si falta algún valor, los valores restantes se utilizarán para determinar la eGFR final). Se proporcionará el cambio en eGFR desde el valor inicial hasta la evaluación final.
Hasta 62 semanas

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Palladio Biosciences

Colaboradores

Centessa Pharmaceuticals plc

Investigadores

  • Investigador principal: Arlene Chapman, MD, University of Chicago, Chicago, IL USA

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

2 de septiembre de 2020

Finalización primaria (Actual)

29 de julio de 2022

Finalización del estudio (Actual)

29 de julio de 2022

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

31 de octubre de 2019

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

4 de noviembre de 2019

Publicado por primera vez (Actual)

5 de noviembre de 2019

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

10 de abril de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

14 de marzo de 2023

Última verificación

1 de marzo de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • PA-ADPKD-303

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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